Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BURCU RÜSTEMOĞLU
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Zehra Oya Uyguner
Eş Danışman: Güven Toksoy
Özet:
ÖZET
Rüstemoğlu, B. Subkortikal Enfarkt ve Lökoensefalopati ile giden Serebral Arteriyopati (CADASIL/CARASIL) hastalığı ile ilişkili NOTCH3 ve HTRA1 gen mutasyonlarının araştırılması. İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Genetik ABD. Yüksek Lisans Tezi. İstanbul. 2018
CADASIL, subkortikal enfarkt ve lökoensefalopati ile giden otozomal dominant (OD) serebral arteriyopati, beyindeki küçük damarların vasküler bir faktör olmaksızın tıkanması sonucu, ak maddenin bozulması ile ortaya çıkan sistemik bir mikroanjiyopati hastalığıdır. Otozomal resesif (OR) formu ise çok daha nadir görülen CARASIL’dir. CADASIL, 19p13.12’de lokalize 33 ekzonlu NOTCH3’deki mutasyonlarla ilişkili olup ekzon 2-6 ve 11’de frekansının yüksek olduğu bildirilmektedir. CARASIL ise 10q25’de lokalize 9 ekzonlu HTRA1’deki mutasyonlarla ilişkilidir.
Amacımız, CADASIL/CARASIL klinik tanılı olgularda NOTCH3 ile HTRA1 genlerinin incelenmesi, mutasyon sıklıklarımızın belirlenmesi ve moleküler tanı stratejimizin oluşturulmasıdır. Sonuçlarımızın ailelere etkin genetik danışmanlık verilmesine ve tedavi stratejilerine katkı sağlaması beklenmektedir.
Projede algoritmik bir yaklaşımla 64 olguda NOTCH3 hedef ekzon bölgeleri 2-6 ve 11, Sanger dizileme (SD) ile, NOTCH3 tüm gen yeni nesil dizileme (YND) temelli özgün panel-gen testi ile, panelin kapsamadığı bölgeler ve HTRA1 geni SD ile incelendi.
NOTCH3 hedef bögelerindeki mutasyon sıklıkları laboratuvarımızda yapılan önceki test sonuçlarıyla birlikte retrospektif olarak değerlendirildiğinde mutasyon oranımız % 20.8 idi. Panel-gen testinin ekzon 19 ve 22’de gösterilen farklı mutasyonlarla tanıya katkısı % 5.5 olarak belirlendi. Panelin kapsamı dışındaki bölgelerde herhangi bir mutasyon saptanmaması, bu bölgelerin tanı gücünün düşük olduğunu gösterdi. Panel-gen uygulamasının büyük kohortlarda birlikte çalışma olanağı sunarak sık ve nadir mutasyonların gösterilmesini sağlaması iş yükü/zaman açısından avantajlı görüldü.
HTRA1 geninde tek bir olguda mutasyon saptandı. Bu durumun klinik kriterlerin heterojenliği ilişkili olabileceği ya da hastalığın toplumumuzda da nadir olduğunu düşündürdü.
xiv
NOTCH3 ve HTRA1 genlerinde mutasyon saptanmayan örneklerin fenotiple ilişkili yeni genlerin araştırılmasına yönelik projelere önemli bir kaynak teşkil etmesi beklenmektedir.
Anahtar kelimeler: CADASIL, CARASIL, NOTCH3, HTRA1, Sanger Dizileme, Yeni Nesil Dizileme teknolojisi, IonTorrent Platformu
Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: 20217