Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İstanbul Tıp Fakültesi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SOMAYYEH HEIDARGHOLIZADEH
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Birsen Karaman
Eş Danışman: Çağrı Güleç
Özet:
Diyafragma, karın boşluğu ile göğüs boşluğu arasında bulunan ve solunum
işlevinin devamlılığı için gerekli, kas yapısında bir oluşumdur. Diyafragmanın
gelişimindeki kusurlar sonucu oluşan konjenital diyafragma hernisi (KDH) mortalitesi
yüksek, ağır bir anomali olarak kabul edilmektedir. İzole veya sendromik olarak ortaya
çıkan ve abdominal içeriğin torakal boşluğa herniasyonu ile karakterize olan KDH,
pulmoner hipoplazi veya pulmoner hipertansiyon ile sonuçlanabilmektedir.
Etiyolojisinde genetik ve çevresel faktörlerin rol oynadığı düşünülen KDH tablosunda,
birçok kromozomal anomali, kopya sayısı değişiklikleri (CNV’ler) ve gen dizi
varyantının rolü olduğu gösterilmiş, ancak bu değişimler KDH olgularının tümünün
etiyolojisini açıklamakta yetersiz kalmıştır. KDH etiyolojisinde bilinenden daha fazla
gen ve faktörün rol oynadığı düşünülmekte ve bu amaca yönelik yapılan çalışmalar
özellikle retinoik asit (RA) sinyal yolağı ve ilişkili genlerin önemini göstermiştir.
Ancak, diyafragma gelişiminde görev alan hücre göçü, hücre iskelet organizayonu ve
miyogenez gibi diğer birçok süreç nedeniyle, patojenik varyantları KDH’den sorumlu
olabilecek genler, RA sinyal yolağı genleri ile sınırlı değildir. Etiyolojisinde çok sayıda
genin rol oynadığı düşünülen KDH’nin genetik etiyolojisinin araştırılmasında YND
temelli tüm ekzom dizileme (TED) gibi yöntemlerin kullanımının etkili olması
beklenmektedir.
KDH’den sorumlu yeni aday genleri tanımlamak amacıyla bu proje kapsamında,
KDH bulgusu saptanan ve kromozom analizi ve a-CGH çalışması ile CNV’lerinin
dışlandığı sekiz olgu ve ebeveynlerinde trio-TED, on olgu ise solo-TED analizi
gerçekleştirilmiştir. Bioinformatik analizler sonucunda daha önce KDH ile ilişkisi
doğrudan gösterilen genlerde (NR2F2, ZFPM2, ARID1A, CREBBP, PLAT, POGZ ve
RARB) ve işlevlerine, veri tabanlarına ve literatür verilerine dayanarak KDH ile
ilişkilendirilecek yeni aday genlerde (CDKL4, STAB2, NEIL2, SETD5, TAF4, ZBTB38,
ZNF423, COL11A1, PCSK5 ve RBM8A) patojenik varyantlar tespit edilmiştir.
Özetle, proje çalışmasının sonuçları, KDH olgularının çoğundan tek bir gen
veya varyantın sorumlu olmadığı düşüncesini desteklemektedir. Olgularımızın farklı
genlerinde saptadığımız yeni varyantların fonksiyonel etkisinin ve klinik bulgularla
ilişkisinin ise fonksiyonel veya hayvan modeli çalışmaları ile desteklenmesi
gerekmektedir. Bununla birlikte, tez çalışmamızdan elde ettiğimiz bulgular, ileride
yapılacak benzer çalışmalar için kaynak oluşturma ve böylece KDH etiyolojisinde rol
oynayan genlerin ve bu genlerdeki varyantların literatüre kazandırılmasına katkı
sağlama potansiyeli taşımaktadır.