Research Information System
Thesis Type: Postgraduate
Institution Of The Thesis: Istanbul University, Aziz Sancar Institute of Experimental Medicine, Department of Genetics, Turkey
Approval Date: 2021
Thesis Language: Turkish
Student: Gülnihal BULUT
Supervisor: Birsen Karaman
Open Archive Collection: AVESIS Open Access Collection
Abstract:
Genetik
hastalıklar, Mendel ve non-Mendel hastalıklar olarak iki büyük grup altında
incelenir. Nadir hastalıkların yaklaşık %80'inin genetik kökenli olduğu
düşünülmekte olup birçoğunun monogenik Mendel kalıtım modeli ile uyumlu olduğu
bildirilir. Klinik bulgular genetik etiyolojisi bilinen bir sendroma
yönlendirirse, bu olgularda hedefe yönelik genetik testler uygulanarak tanıya
katkı sağlanmaktadır. Klinik bulgularla tanısal bir yaklaşım kurulamayan
olgularda ise klasik genetik testler uygulanmakta ancak tüm bu uygulamalara
karşın olguların yaklaşık yarısı tanı alabilmektedir. Böyle durumlarda ‘reverse
tanı’ olarak nitelendirilen testten tanıya ulaşım sağlayan yeni nesil dizi
teknolojilerinden yararlanılmaktadır. Bu tip teknolojilerin pratikte en sık
kullanılanı tüm ekzom dizileme (TED)dir. Tez kapsamında, aynı ailede benzer
klinik bulgulara sahip en az iki etkilenmiş olgu bulunan, klinik bulguları
bilinen bir sendromla uyumlu olmayan, mikroskobik ve submikroskobik herhangi
bir kromozomal değişim saptanmayan üç aileden üç indeks olgu ile beş aile
bireyine TED uygulanarak etiyolojide rol oynayan olası değişimler araştırıldı.
Yapılan analizler sonucunda indeks olgularda klinik bulgularıyla olası ilişkili
dört farklı gende (CCDC88C, FLNA, RP1L1, NUP188) varyantlar saptandı. Sanger
dizileme yöntemiyle doğrulanan ve aile çalışmaları yapılan bu varyantlardan ikisi
herhangi bir hastalık ilişkisi daha önce bildirilmeyen yeni değişimlerdi
(FLNA’da c.1829-1G>T (p.(?)) ve NUP188‘de c.124C>T (p.Arg42Ter), ikisi
ise daha önce bildirilmiş olan (CCDC88C’de c.1915C>T (p.Arg639Ter) ve
RP1L1’de c.455G>A (p.Arg152Gln) varyantlardı. Çalışmaya dahil edilen
olguların tümünde bir değişim saptanmış olsa da, örnek sayısının azlığı ve
seçim kriterleri nedeniyle TED tekniğinin her olguda benzer tanı katkısı
sağlayacağını iddia etmek fazla iyimser olacaktır, ancak çalışmamız ‘yöntemden
tanıya’ giden yolda yaklaşımsal aşamaları sunması bakımından, tanıları
kesinleşen ailelere genetik danışma verilmesi ve hastalığı önleyici stratejiler
konusunda bilgilendirilmeleri bakımından önemli olmuştur. Sonuç olarak
çalışmamız TED’in hastalık ilişkili bilinen genlerde olduğu kadar, yeni
varyasyonları tespit etmek ve hastalık ilişkili yeni genleri araştırmaya
yönelik katkısını da göstermektedir.