Akademik Veri Yönetim Sistemi
KAPUCU A. (Yürütücü), EROL KUTUCU D., SANCAR S., ÜSTÜNOVA S.
2024 - 2026
Akut böbrek hasarı (ABH), kronik böbrek hastalığının ilerlemesine, mortalite riskinin artmasına neden olan yaygın ve ciddi bir klinik
tablodur. İskemi reperfüzyon hasarı (IRH) da, ABH'nin yaygın bir nedenidir ve pek çok çalışmada IRH'nin böbreklerde oksidatif stres,
immün hücre infiltrasyonu, sitokin sekresyonu ve hücre ölüm çeşitlerini içeren akut inflamatuar bir hastalık olduğunu göstermiştir.
Oksidan-antioksidan dengedeki bozulma ile birlikte, artan demir düzeyine bağlı olarak Fenton reaksiyonunun artması ile lipid
peroksidasyonu ve oksidatif stres artar. İskemi reperfüzyon şartlarında, dokularda artan oksidatif stresle beraber demir birikimiyle
karakterize edilen ferroptoz tip hücre ölümleri görülmektedir. Son zamanlarda yapılan çeşitli çalışmalarda ferroptozun
önlenebilmesinin bazı hastalıklar için terapötik hedef olabileceği önerilmiş ve tartışılmıştır. Böbreklerin demire kaynaklı ferroptoza en
duyarlı organ olduğu ileri sürülmektedir ve ferroptoz düzenleyici GPX4’ün etkisizleştirilmesinin farelerde böbrek tübüler hücrelerinde
ferroptozu tetikleyerek akut böbrek yetmezliğine neden olduğu gösterilmiştir. İtakonat, makrofajların çeşitli inflamatuar uyaranlarla
aktivasyonuyla üretilen mitokondriyal bir metabolittir. Doku hasarını sınırlamak için doğuştan gelen bağışıklığın negatif düzenleyicisi
olarak bilinen itokanatın birden fazla yolağı etkileyerek oksidatif hasarı azaltarak olumlu etkileri olabileceği belirtilmektedir. Bu
çalışmada iskemi/reperfüzyona bağlı ABH'de itakonatın koruyucu etkisini göstermeyi, IRH'de böbrek dokusundaki ferroptoz ve sinyal
molekülleri üzerinde itokanatın rolünü gözlemlemeyi amaçladık.
Bu amaçla çalışmada, her grupta 8 sıçan olacak şekilde gruplar oluşturuldu. (1) Kontrol, (2) İskemi/Reperfüzyon, (3) İtakonat +
İskemi/Reperfüzyon, (4) Ferrostatin-1 (ferroptoz inhibitörü) + İskemi/Reperfüzyon, (5) İtakonat + Ferrostatin -1 +
İskemi/Reperfüzyon. Tüm hayvanların sağ karotid arterine katater yerleştirilip basınç transdüserine bağlanarak ortalama arteriyal
basınç (OAB) ve kalp hızı ölçülecektir. Sağ jugular ven kanülasyonu ile de, anestezinin idamesi ve sıvı takviyesi sağlanacaktır. Femoral
arter kan örneklerinin toplanması için ve sağ femoral ven ise maddelerin uygulanması için kataterlerle kanüle edilecektir. Abdominal
aortaya atravmatik mikrovasküler klemp yerleştirilerek 30 dakika süreyle iskemi oluşturulacaktır ve klemplerin uzaklaştırılmasıyla 2
saat süreyle reperfüzyon periyodu başlatılacaktır. Ferrostatin-1, iskemi periyodundan 30 dakika önce 5mg/kg/sa/i.v. bolus olarak ve
reperfüzyon sırasında 5 mg/kg/i.v. uygulanacaktır. İtakonat gruplarında, itakonat 10 mg/kg/i.v. bolus olacak şekilde iskemiden 15 dk
önce ve reperfüzyon süresince 10 mg/kg/h/i.v. olarak uygulanacaktır.
Çalışma süresince deney başlangıcı, iskemi öncesi, reperfüzyonun 15. dakikasında ve reperfüzyonun sonunda hemodinamik kayıtlar,
böbrek kanlanma düzeyi ve kan gazı parametreleri ölçülecektir. Deney sonunda alınan kanlarda kreatini, kan üre-nitrojen düzeyi
belirlencektir. Deney sonunda alınan böbrek dokusunda histolojik hasar çalışmaları yapılacaktır. Ayrıca, tümör nekroz faktörü-α
(TNF-α), IL-1β, HIF-1, malonaldialdehit (MDA), Nrf-2, GPX4, ferritin ağır zincir ve ferroportin-1 ekspresyon seviyeleri western
blotlama yöntemi kullanılarak belirlenerek itakonatın ferroptoz yolu ile ilişkisi açıklanmaya çalışılacaktır.
Elde edilen tüm sonuçlar istatistiksel olarak değerlendirilerek itakonatın iskemi reperfüzyon hasarı üzerine olası etkisi ferroptoz ile
olan ilişkisiyle beraber karşılaştırmalı olarak değerlendirilecektir. Bu çalışmanın sonucunda elde edilen bilgiler doğrultusunda,
makrofajlar tarafından salınan itakonatın ABH’de klinik olarak bir ajan olarak kullanılabilir mi sorusunun cevabına zemin
oluşturacaktır.