Akademik Veri Yönetim Sistemi
ZÜLFİKAR O. B. (Yürütücü), KOÇ ŞENOL S. B., Berber E., Özbil M.
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2018 - 2023
Hemofili dünyada en sık rastlanan kalıtsal kanamalı hastalıklar grubudur.Hemofili klinik olarak X’e bağlı çekinik kalıtım gösterenHemofiliA ve Hemofili Bolmak üzere iki gruba ayrılır.HB hastalığı pıhtılaşma zincirinde serin proteaz olarak görev yapan Faktör9 eksikliği ile ilişkilendirilmiştir.Faktör9 molekülü X kromozomu üzerinde bulunan F9 geni tarafından kodlanmaktadır (Xq27).F9geninde meydana gelen, tüm gene yayılan çok çeşitli genetik mutasyonlar HB ile ilişkilendirilmiştir.HB moleküler genetiğinde yüksek derecede alelik heterojenite bulunmaktadır.Klinik olarak da heterojen bir hastalık olan HB kliniği belirli F9 gen mutasyonlar ile ilişkilendirilmiştir.Örneğin,hemofili tedavisinde önemli bir engel oluşturan inhibitör riski F9 geninde meydana gelen büyük delesyonlar ile ilişkilendirilmiştir.HB de hastalığa sebep olan mutasyonun tespit edilmesi aileye özgü genetik danışmanlık, hızlı taşıyıcı tespiti,doğum öncesi tanı ve tedavi sırasında inhibitör oluşumu riskini tahmin edebilmek amacıyla önem taşımaktadır.F9 geninde oluşan mutasyonlar başlıca“Factor IX gene Variant database (http://www.factorix.org/)de veri tabanı olmak üzere çeşitli veri tabanlarında listelenmiştir.3713 HB hastasında 1095 F9 gen mutasyonu,mutasyona ve hastalara ait klinik özellikler bu veri tabanında gösterilmiştir. Ancak Türkiye’den yalnızca 40 mutasyon bu veri tabanında yer almaktadır.Gelişmiş ülkelerde genetik hastalıkların klinik tedavisinde moleküler genetik testler ve elektronik sağlık kayıtları önemli bir yer tutmaktadır.Genetik hastalıkların tanı ve tedavi aşamasında genetik tanıya ihtiyaç olduğu kadar genetik değişikliklerin genin fonksiyonunu nasıl etkilediğini, genetik hastalıkla ve hastalığın prognozu ile ilişkisini gösteren veri tabanlarına da ihtiyaç duyulmaktadır.Genlerdeki mutasyon spektrumunun popülasyona bağlı olarak etnik ve bölgesel değişiklikler göstermesi nedeniyle OMIM, HGMD gibi uluslararası insan gen mutasyonlarının ve hastalıklar ile ilişkisini gösteren veri tabanları yanında artık popülasyonlara özgü mutasyon veri tabanlarına ihtiyaç duyulmaktadır.Akraba evliliğinin sık olduğu ülkemizde de hemofili yüksek sıklıkla görülmekte ve 2015 yılında hemophiLINE (ulusal hemofili kayıt sistemi) sistemine kayıtlı 890 HB hastası bulunmaktadır.HB moleküler genetik analizine yönelik ülkemizde çalışmalar yapılmış olsa da bu çalışmalar az sayıda hasta ile kısıtlı kalmıştır.Bununla birlikte,ülkemizde HB genetik analizlerinin yapıldığı referans laboratuvar bulunmamaktadır.Türkiye’de Hemofili hastalarının klinik, biyokimyasal ve genetik olarak özelliklerinin yer aldığı bir veri tabanı da oluşmamıştır.Önerilen projenin amacı,Türkiye genelinde kayıtlı bulunan HB hastalarında F9 geni varyasyon analizi yapmak ve hastalarda tespit edilen varyasyonların genotip fenotip ilişkisinin gösterildiği,hastalara ait klinik,biyokimyasal ve genetik verilerin listelendiği bir veri tabanı oluşturmaktır.Önerilen proje kapsamında kayıtlı 450 HB hastasından alınacak tükürük örnekleri İstanbul Üniv. Hemofili Mükemmeliyet Merkezi koordinasyonu ile İstanbul Arel Üniv. Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’ne genetik analiz için gönderilecektir.450 HB hastasının (225 ağır,225 orta ve hafif)DNA örnekleri saflaştırıldıktan sonra F9 geni tüm ekzonları, promotör, 3’ UTR, ekzon/intron bağlantı bölgeleri olmak üzere HRM ile F9 gen varyasyonu için taranacaktır.Değişiklik tespit edilen bölgeler direk DNA dizi analizi ile analiz edilerek varyasyon tanımlanacaktır.Yeni varyasyonlar in silico ve moleküler simülasyon analizleri ile incelenerek patojenik olup olmadığı tahmin edilecektir.Aday patojenik varyasyonların F9 biyosentezine etkisi fonksiyonel olarak in vitro ekspresyon çalışmaları ile analiz edilecektir.Daha sonra, F9 geninde tespit edilecek tüm varyasyonlar, hastalara ait klinik ve biyokimyasal veriler PostgreSQL Veri Tabani Yönetim Sistemi kullanılarak oluşturulacak olan ulusal Tr-HBGVT veri tabanına aktarılacaktır.Önerilen projeyle HB hastalığının moleküler genetiğine, kliniğine dair detaylı ulusal veriler, genotip-fenotip ilişkisi ulusal veri tabanında hasta ve hekimlerin kullanımı için bulundurulacaktır.HB hastaların klinik tanısının genetik tanı ile doğrulanması,genotip-fenotip ilişkisinin oluşturulması hasta aileleri ve ülkemizde psikolojik ve ekonomik yükün azaltılmasına önemli katkı yapacaktır