Kronik lenfositik lösemi tanılı olgularda, immün sistem hücrelerindeki inhibitör reseptörlerin ekspresyon düzeyine tedavinin etkisi

TÜBİTAK Projesi, 1002 - Hızlı Destek Programı, 2025 - 2025

Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
Destek Programı: 1002 - Hızlı Destek Programı
Başlama Tarihi: Şubat 2025
Bitiş Tarihi: Ağustos 2025

Proje Özeti

Kronik lenfositik lösemi (KLL), erişkinlerde en sık görülen lösemilerden biri olup, yalnız malign B hücre birikimi ile değil, aynı zamanda belirgin T hücre disfonksiyonu ve tükenmişlik ile ilişkili immün düzensizliklerle de karakterizedir. Bu çalışmada, tedavi almamış KLL hastalarından elde edilen T hücrelerinde Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörlerinin tükenmişlik ile ilişkili fenotipler üzerindeki doğrudan etkilerinin değerlendirilmesi amaçlandı. Çalışmaya 12 tedavi almamış KLL hastası ile 5 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Periferik kandan elde edilen mononükleer hücrelerden CD3+ T hücreler ayrıldı; hücreler CD3/CD28 ve IL-2 ile uyarıldıktan sonra ibrutinib, acalabrutinib ve vecabrutinib koşullarında kültüre edildi. Ibrutinib ve vecabrutinibin BTK ile birlikte T hücrelerde IL-2 ile indüklenebilen tirozin kinaz (ITK) üzerinde de etkili olduğu, buna karşılık acalabrutinibin daha seçici bir BTK inhibitörü olarak ITK üzerinde belirgin etkisinin bulunmadığı biyolojik çerçeve temel alınarak değerlendirme yapıldı. T hücre alt gruplarında kontrol noktası reseptörleri, aktivasyon ve sitotoksisite belirteçleri, transkripsiyon faktörleri ve regülatuvar fenotipler çok parametreli akan hücre ölçer ile incelendi. Ayrıca tükenmişlik, CD69/SLAM6, TCF7/TOX ve PD1 ile diğer inhibitör reseptörlerin birlikte değerlendirildiği kombine modeller üzerinden analiz edildi. Bulgular, KLL kaynaklı T hücrelerin uyarı altında tükenmişlik ile ilişkili fenotiplere kayabildiğini, ancak bu değişimin tek boyutlu olmadığını gösterdi. Özellikle bazı modellerde hücrelerin terminal tükenmişlikten çok ara tükenmişlik benzeri evrelere dağılımın yeniden şekillendiği gözlendi. Son kombine modelde ibrutinib ve vecabrutinibin daha baskılayıcı, acalabrutinibin ise daha sınırlı ve heterojen bir etki profili sergilediği izlendi. Sonuç olarak bu çalışma, BTK inhibitörlerinin T hücre biyolojisi üzerindeki etkilerinin ilaçtan ilaca değişebildiğini ve bu etkinin kısmen BTK-ITK ekseni ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Anahtar kelimeler: Kronik lenfositik lösemi; T hücre tükenmişliği; Bruton tirozin kinaz inhibitörleri; IL-2-indüklenebilen tirozin kinaz (ITK); İmmün kontrol noktaları

Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından tez projesi olarak (Proje No: 40638) ve araştırma projesi olarak (Proje No:41220) desteklenmiştir.

Bu doktora tezi ayrıca T.C. Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu Başkanlığı (TÜBİTAK) Bilim İnsanı Destek Programları Başkanlığı (BİDEB) 2211-Yurt İçi Lisansüstü Burs Programı ve 1002-B Acil Destek Modülü (Proje No:324S940) kapsamında desteklenmiştir.