Akademik Veri Yönetim Sistemi
KARAMAN B. (Yürütücü), HEİDARGHOLİZADEH S., GÜLEÇ Ç.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2018 - 2023
Diyafragma, karın boşluğu ile göğüs boşluğu arasında bulunan ve solunum işlevinin devamlılığı için gerekli, kas yapısında bir oluşumdur. Diyafragmanın gelişimindeki kusurlar sonucu oluşan konjenital diyafragma hernisi (KDH) mortalitesi yüksek, ağır bir anomali olarak kabul edilmektedir. İzole veya sendromik olarak ortaya çıkan ve abdominal içeriğin torakal boşluğa herniasyonu ile karakterize olan KDH, pulmoner hipoplazi veya pulmoner hipertansiyon ile sonuçlanabilmektedir. Etiyolojisinde genetik ve çevresel faktörlerin rol oynadığı düşünülen KDH’de, birçok kromozomal anomali, kopya sayısı değişiklikleri (CNV’ler) ve gen dizi varyantının ilişkili olduğu gösterilmiş, ancak bu değişimler KDH olgularının tümünün etiyolojisini açıklamakta yetersiz kalmıştır. KDH etiyolojisinde bilinenden daha fazla gen ve faktörün rol oynadığı düşünülmekte ve bu amaca yönelik yapılan çalışmalar özellikle retinoik asit (RA) sinyal yolağı ve ilişkili genlerin önemini göstermiştir. Ancak, diyafragma gelişiminde görev alan hücre göçü, hücre iskeleti ve miyogenez gibi diğer birçok süreç nedeniyle, patojenik varyantları KDH’den sorumlu olabilecek genler, RA sinyal yolağı genleri ile sınırlı değildir. Etiyolojisinde çok sayıda genin rol oynadığı düşünülen KDH’nin genetik etiyolojisinin araştırılmasında YND temelli tüm ekzom dizileme (TED) gibi yöntemlerin kullanımının etkili olması beklenmektedir.
KDH’den sorumlu yeni aday genleri tanımlamak amacıyla bu proje kapsamında, KDH bulgusu saptanan ve kromozom analizi ve a-CGH çalışması ile CNV’lerinin dışlandığı sekiz fetüs ve ebeveynlerinde trio-TED, on fetüste ise solo-TED analizi gerçekleştirilmiştir. Bioinformatik analizler sonucunda daha önce KDH ile ilişkisi doğrudan gösterilen genlerde (NR2F2, ZFPM2, ARID1A, CREBBP, PLAT, POGZ ve RARB) ve işlevlerine, veri tabanlarına ve literatür verilerine dayanarak KDH ile ilişkilendirilecek yeni aday genlerde (CDKL4, STAB2, NEIL2, SETD5, STAB2, TAF4, ZBTB38, ZNF423, COL11A1, PCSK5 ve RBM8A) patojenik varyantlar tespit edilmiştir. Özetle, proje çalışmasının sonuçları, KDH olgularının çoğundan tek bir gen veya varyantın sorumlu olmadığı düşüncesini desteklemektedir. Olgularımızın farklı genlerinde saptadığımız yeni varyantların fonksiyonel etkisinin ve klinik bulgularla ilişkisinin ise fonksiyonel veya hayvan modeli çalışmaları ile desteklenmesi gerekmektedir. Bununla birlikte, tez çalışmamızdan elde ettiğimiz bulgular, ileride yapılacak benzer çalışmalar için kaynak oluşturma ve böylece KDH etiyolojisinde rol oynayan genlerin ve bu genlerdeki varyantların literatüre kazandırılmasına katkı sağlama potansiyeli taşımaktadır.