Akademik Veri Yönetim Sistemi
GÜNEL T. (Yürütücü)
2022 - 2025
Erkek infertilite vakalarının %40'ında genetik etiyoloji tanımlanamamıştır. Obstrüktif olmayan infertilite nedeni olan azospermi,belirli genetik faktörlere bağlı olabilir. Bu faktörlerden bazıları spesifik mutasyonlar, delesyonlar veya genetik varyantlar mitokondriyal DNA (mtDNA) anomalilerine ve dolayısı ile de infertilite nedeni olabilir. Sperm mtDNA’sının embriyoya geçişi, embriyo gelişimi için lethaldir bu nedenle Paternal Mitokondri Eliminasyon (PME) mekanizmaları mevcuttur. Memeli hayvanlarda, paternal mitokondriler spermatogenez sırasında ubikitin etiketleme ile modifiye edilir ve döllenmeden sonra proteazomlar ve / veya lizozomlar tarafından bozulur.
Endonukleaz G (ENDOG), nuklear ENDOG geni tarafından kodlanan mitokondriyal bir enzimdir. Bu protein hayvanların birçoğunda bulunur ve ilk olarak programlanmış hücre ölümü (apoptoz) için kritik bir faktör olarak tanımlanmıştır ve mitokondriyal intermembran boşluğunda bulunur, ancak nükleer DNA'yı parçalamak için apoptoz sırasında sitosol içine salınır. C. elegans ve D. melanogaster gibi model organizmalarda ENDOG geninin homoloğu ile yapılan çalışmalarda, PME üzerindeki önemi ortaya çıkmıştır. ENDOG geni eksikliğinde, paternal mtDNA’nın yıkımının geciktiği ve hatta bazılarının maternal yıkım mekanizmalarından kaçtığı gösterilmiştir.
Yüksek Lisan tez çalışmasında; azospermi hastalarında gözlenen ENDOG gen işlevsizliğini ortaya koymak amacıyla nükleer DNA üzerinde ki ENDOG geninin dizileme (Myseq metodu) ile analizi gerçekleştirilecek ve ENDOG üzerindeki varyasyonlar, mutasyon veya kısmi delesyon belirlenecektir. Böylece hem insan paternal eliminasyon mekanizmaları için önemli bir gelişme hem de erkek kaynaklı infertilite tedavilerinde mutasyonlu paternal mitokondrilerinde karar verme kriterleri arasına girebilmesi amaçlanmıştır. Erkek infertilitesinin mitokondri kaynaklı olabileceğinin ortaya çıkarılması için ENDOG ve infertilite ile ilişkisi bulunan nükleer -mitokondri üzerindeki diğer genlerin araştırılması çalışmamızı daha da kapsamlı hale getirecek ve mitokondri kaynaklı inferilite ve PME mekanizmasını açıklamaya katkı sağlayacaktır.
Bu bağlamda, TÜSEB’ e sunduğumuz araştırma projesinde erkek infertilitesi nedenli ve PME ilişkisini ortaya koyacak dokuz genin (JUN, FOS, DDX4, SQSTM1, USP9Y, AIFM1, ENDOG, MTND1, MTATP6) anlatım analizinin real-time PCR yöntemi ile tespit edilmesi amaçlanmıştır.
Araştırmamız sonucunda, azospermi hastalarında ubikitin aracılı PME mekanizması (SQSTM1, USP9Y) , mt-DNA (MTND1, MTATP6) ve erkek üreme sistemi (JUN, FOS), spermatogenez (DDX4) ve apoptoz (ENDOG,AIFM1) ile ilişkili genlerin ekspresyon ve kopya sayısı ile biyoinformatik analizler gerçekleştirilerek hem insan paternal mitokondri eliminasyon mekanizmasının aydınlatılması, mitokondrinin YÜT yöntemlerinin hem de erkek kaynaklı infertilite tedavilerinde karar verme kriterleri arasına girebilmesi, erkek infertilitesinde genetik olarak biyobelirteç tasarımına ön bir çalışma olması ve YÜT yöntemlerine katkı sağlanacaktır.