Postoperatif Ağrı Tedavisinde Opioid Analjeziklere Cevapla İlişkili Olabilecek Comt, Serotonin, Oprm 1, Abcb 1, Ugt2b7 Genlerinin Varyantlarının Araştırılması


Creative Commons License

Savran Karadeniz M., Şentürk Çiftçi H. (Executive), Orhan Sungur M., Şalvız E. A., Tuğrul K. M., Oktar T. M.

TUBITAK Project, 2019 - 2020

  • Project Type: TUBITAK Project
  • Begin Date: January 2019
  • End Date: January 2020

Project Abstract

Türk popülasyonunda nefrektomi operasyonu geçiren hastalarda postoperatif ağrı tedavisinde opioidle ilişkili genlerin (COMT, serotonin OPRM1, ABCB1, UGT2B7varyantlarını saptayarak, uygulayacağımız opioid dozunu ayarlamak, gereksiz ilaç kullanımına bağlı yan etki oluşmasını engelleyerek, kişiye özel ağrı tedavisine katkıda bulunmayı amaçlıyoruz.

Akut postoperatif ağrı yönetiminde, opioidler ağrıyı kontrol etmek için en sık kullanılan ilaçlardır. Anestezi pratiğinde aralıklı dozlarda veya daha etkili olarak intravenöz hasta kontrollü analjezi (IVHKA) cihazıyla uygulanmaktadır. Bu cihaz varlığında hastalara standart ilaç dozu uygulanması yerine hastanın gereksinimi olduğu zaman ve gerekli miktarda verilmesi esasına dayanmaktadır. Opioidler etkilerini periferik ve santral sinir sistemi üzerinden gösterirler. Bazı hastalarda efektif analjezi sağlayan dozlarda yan etkiler ortaya çıkarken bazılarında yeterli analjezi sağlanması için çok daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bu da opioidlerin postoperatif analjezik etkilerine yanıtta bireyler arasında görülen farklılıkların genetik polimorfizmlerine bağlanabilir ve bunlar da reseptörlerin ve ilacın metabolizma yolaklarını etkileyen genlerdeki tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP) bağlı olmaktadır. 

Ağrıya hassasiyet ile ilişkili genlerden olan Katekolamin-O-Metil Transferaz (COMT) 22. kromozomun kısa kolu üzerinde yerleşmiştir. COMT enzimi santral sinir sisteminin ve diğer dokuların glial hücreler ve post sinaptik nöronlarındaki katekolaminleri (dopamin, epinefrin ve norepinefrin) metabolize eder. Bu gendeki SNP’lere bağlı enzim aktivitesinin düşmesi mekanik veya ısı ile oluşan ağrı duyarlılığında artışla ilişkili bulunmuştur. Bu gende en sık görülen mutasyon Val158Met olarak adlandırılır. COMT genindeki SNP’lerden özelllikle 158/108’inci kodonda ki G-A değişimi (missense mutasyon) ve buna bağlı olarak Valin amino asitinin Metionine dönüşümü ile karakterizedir. Bu fonksiyonel polimorfizm olan Met/Met COMT’un aktivitesini Val/Val ve Val/Met’e göre 3-4 kat azaltabilir. Ağrıya cevabın modülasyonunda serotonerjik sistemden salgılanan serotonin en önemli mediatördür. Yüksek serotonin seviyeleri postsinaptik reseptörlere etki eder ve aktive edilen seratonin reseptörleri ve buna bağlı olarak oluşan sinyal yolaklarındaki akış ağrının üretimi ile sonuçlanır. Seratonin -1A ve 2A reseptör genleri olan 5-HT1A ve 5-HT2A sırasıyla 5. ve 13. kromozomların kısa kolları üzerinde yer almaktadır. 5-HT1A geninin yaklaşık günümüze kadar elli farklı SNP’si tanımlanmıştır. Bunlar arasında özellikle 5-HT1A -1019 C/G polimorfizmi serotonerjik nörotransmisyonu etkilediği gösterilmiştir. 5-HT1A agonistlerinin ağrı tedavisinde potansiyel terapotik etkileri araştırılmaktadır. 5-HT2A geninin promotör bölgesi 2 önemli SNP içerir. Bunlar -1438A/G ve -102T/C olarak isimlendirilir. Özellikle -102T/C polimorfizmindeki bireysel farklılıkların postoperatif ağrı tedavisinde analjezik ihtiyacında farklılıklar oluşturduğu gösterilmiştir. Kişilerdeki genetik faktörlerin çeşitliliği ağrı hassasiyetinde farklılık oluşturmanın yanısıra, opioidlerin farmakokinetik (metabolize edici enzimler ve taşıyıcılar) ve farmakodinamiklerini de (reseptörler ve sinyal molekülleri) etkileyerek onların ağrı kesici, sedasyon yapıcı ve yan etki oluşturmaları (solunum depresyonu, bulantı, kusma, kaşıntı) açısından bireyler arasında önemli farklılıklar oluşmasına neden olmaktadır. Morfinin etkisini gösterdiği m-opioid reseptör geni OPRM1 tarafından şifrelenmektedir. Bu gen homozigot kişilerde A118A olarak bulunurken, bazı kişiler SNP’i A118G polimorfizmine rastlanabilir. A nükleotitinin G nükleotidi ile yer değiştirmesi sonucunda beta-endorfinler  m-opioid reseptörüne bağlanmak için yüksek affinite gösterirler ve endorfinlerin reseptörlere bağlanma ilgisindeki artış yüzünden bu genotiptekiler morfinin daha yüksek dozlarına ihtiyaç duyarlar. Opioidlerin biyolojik bariyerlerden (kan beyin bariyeri) geçmesini sağlayan P- glikoproteini (P-gp) ABCB1 geni tarafından kodlanmıştır.  Bu gendeki SNP’ler P-gp’nin ekspresyon ve aktivitesini etkilemektedir. C3435T ve G2677T/A en sık araştırılan polimorfizmlerdir. Farklı genotiplerde ve toplumlarda akut ve kronik ağrıda opioid tüketimi ile ilişkili bulunmuştur. Morfin primer olarak faz II enzimlerinden uridin difosfat glukuronil transferaz enzimi ile metabolize edilmektedir. Özellikle morfini metabolize eden UGT2B7 genindeki polimorfizmler opioid metabolizması ve yan etkiler ile ilişkili bulunmuştur. Ağrı tedavisinde hedef kullanılan ilacın dozu çok az, doz aralığı yetersiz, ilacın biyoyararlılığı düşük veya metabolize olması ve atılımı hızlı ise; ilacın plazma konsantrasyonları minumum efektif konsantrasyonlara ulaşamayacaktır. Sonuç olarak postoperatif yetersiz ağrı tedavisi, hasta konforunu bozduğu gibi ağrının kronikleşmesine, hastane çıkış süresinin uzamasına ve maliyetin artmasına neden olacaktır. Çalışmanın gerekçesi, ağrıya hassasiyette etkili genlerin polimorfizmlerinin tanımlanması yanısıra, opioid cevabına olan genetik farklılıkların gösterilmesi, hem de opioid yan etki ilişkisini göstermektir. Opioidlerin ağrıya cevabı ve metabolizması ile ilişkili genlerin farklı toplumlarda (Avrupa, asya...) polimorfizmlerini gösteren çalışmalar bulunmasına karşın bizim literatür taramamızda Türk popülasyonunda nefrektomi operasyonu geçiren hastalarda yapılan çalışmaya rastlanmamıştır. Bu çalışma sonucunda böbrek tümörü nedeniyle laparoskopik nefrektomi operasyonu geçiren hastalarda opioidlere cevapta elde edilen genetik profilin ağrı tedavisine ışık tutacağını düşünüyoruz. Operasyon öncesinde hedeflediğimiz genlerdeki polimorfizmler incelenerek, bu hastalarda opioid analjeziklere cevabının düşük ve /veya yan etki insidansının yüksek olacağının öngörülmesi solunum depresyonu ve aşırı sedasyona neden olacak yüksek dozların kullanılmasını önleyecektir.  

Çalışmamızda 18-65 yaş arasında laparoskopik radikal/parsiyel nefrektomi operasyonu geçirecek Amerikan Anesteziyoloji Derneği (ASA)1-3 sınıflamasında olan hastalar dahil edilecektir. Ciddi karaciğer, böbrek yetersizliği olan, kronik ağrı şikayeti ve opioid bağımlısı olan hastalar çalışma dışı bırakılacaktır. Tüm hastalardan operasyon öncesinde 1 kez kan örneği alınacaktır. Operasyon bitiminde postoperatif ağrı tedavisi için IVHKA cihazı ile morfin uygulanacak ve 24 saat boyunca ağrı takibi yapılıp, yan etkiler ve total morfin tüketimi kaydedilecektir. Kan örnekleri gerekli analizlerin yapılması amacıyla uygun ortamda saklanacaktır.

Bizim bu çalışmadaki primer hipotezimiz opioidlerin santral ve periferik etkileri ile ilişkili genlerin varyantlarının kişiler arasında farklılıklarını göstererek kişiye özel postoperatif ağrı protokollerinin hazırlanabileceği yönündedir. 

Bu çalışmadaki primer klinik çıktılarımız opiodlerin etki ettikleri reseptörler ve metabolizmaları ile ilişkili genlerin polimorfizmleri ve 24 saatlik opioid tüketimleri, ikincil klinik çıktılarımız ise yine bu polimorfizmlerin hasta konforunu bozacak ve hastanede kalış süresinin artmasına neden olacak yan etkiler (bulantı, kusma, kaşıntı) ve artmış sedasyon ile ilişkisinin gösterilmesidir.