Karbapenem ve yeni beta laktamaz inhibitörlerinin tek başlarına ve kolistinle kombinasyon halinde çeşitli Gram negatif bakteri suşlarına karşı in vitro etkilerinin araştırılması


Creative Commons License

BİRTEKSÖZ TAN A. S. (Executive), HACIOĞLU M., OYARDI Ö., YILMAZ F. N.

Project Supported by Higher Education Institutions, 2021 - Continues

  • Project Type: Project Supported by Higher Education Institutions
  • Begin Date: October 2021
  • End Date: Continues

Project Abstract

Gram negatif bakterilerde ortaya çıkan karbapenem direnci tüm dünyada önemi giderek artan bir sağlık problemidir. Karbapenem direnci çoğunlukla çoklu ilaca dirençli mikroorganizmalarda görülür ve tedavi seçenekleri de bu nedenle kısıtlıdır. Son yıllarda genişlemiş spekturumlu beta laktamazlar ve karbapenemazlar da dâhil çoğu beta laktamaz üzerine etkili relebaktam ve vaborbaktam piyasaya çıkmıştır. Bu beta laktamaz inhibitörlerinin karbapenemlerle kombinasyonları tedavi seçenekleri kısıtlı Gram negatif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde umut vadetmektedir. Ancak yapılan çalışmalar bu iki beta laktamaz inhibitörünün, metallo-beta laktamaz (MBL) üreten suşlarda tutarlı bir aktivite göstermediğini belirlemiştir. Bu amaçla çeşitli klinik örneklerden izole edilmiş toplam 107 adet suşun (Pseudomonas aeruginosa (16), Acinetobacter baumannii (37), Klebsiella pneumoniae (34), Escherichia coli (13) ve Enterobacter sp. (7)) çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları ve MBL üretimleri araştırılmıştır. MBL negatif 44 adet suşa karşı karbapenembeta laktamaz inhibitörü kombinasyonlarının (imipenem-silastatin-relebaktam ve meropenem-vaborbaktam) MİK ve MBK değerleri araştırılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre imipenem-silastatin-relebaktam kombinasyonunun MİK değerleri (µg/ml) P. aeruginosa ve A. baumannii’e karşı sırasıyla 0.125 - 8 ve 0.25 - < 64, K. pneumoniae’ye karşı 1 - < 64, E. coli’ye karşı 0.06 - 1, Enterobacter sp.’ye karşı ise 4 - < 64 aralığında bulunmuştur. Meropenem-vaborbaktam kombinasyonunun MİK değerleri ise sırasıyla P. aeruginosa, A. baumannii ve K. pneumoniae’ye karşı 0.125 - 8, 0.125 - < 64, 0.25 - < 64 µg/ml aralığında tespit edilmiştir. E. coli ve Enterobacter sp. suşları meropenem-vaborbaktam kombinasyonuna daha duyarlı bulunmuşlar ve MİK aralıklarının sırasıyla 0.03 – 1 ve 0.06 – 32 µg/ml olduğu gösterilmiştir. İmipenem-silastatin-relebaktam ve meropenemvaborbaktamın ve kolistin ile kombinasyon şeklinde etkinlikleri checkerboard tekniği kullanılarak araştırılmış ve bir K. pneumoniae (KP3) suşuna karşı hem kolistin + imipenemsilastatin-relebaktam hem de kolistin + meropenem-vaborbaktam kombinasyonlarının, bir Enterobacter sp. (EB1) suşuna karşı da kolistin + meropenem-vaborbaktam kombinasyonun sinerjist etki gösterdiği tespit edilmiştir. Çalışılan suşların hiçbirinde antagonist etki görülmemiştir. Zamana bağlı öldürme deneylerinde de KP3 ve EB1 suşlarına karşı Kolistin + Meropenem-vaborbaktam kombinasyonu 4. ve 6. saatlerde erken sinerjist etki gösterilmiştir. İmipenem ve meropenemin beta laktamaz inhibitörleri ile kombinasyonları beş farklı cinse ait, 28 bakterinin biyofilmlerine karşı MTT yöntemi ile de denenmiş ve sonuçlara göre İmipenem-silastatin+relebaktam kombinasyonu çalışılan tüm bakterilere etkili olmuş ve canlılık OD’sini kontrole göre azaltmıştır. Meropenem-vaborbaktam kombinasyonu ise yalnızca meropenemin 16 µg/ml’lik konsantrasyonunda, Enterobacter sp. hariç diğer bakteri gruplarına etkili olmuştur. Sonuç olarak; karbapenemlerin yeni beta laktamaz inhibitörleri olan vaborbaktam ve relebaktam ile kombinasyonu tedavide önemli bir seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır. Özellikle kolistin ile kombinasyonlarının ve biyofilmlere karşı etkinliklerinin araştırılması amaçlandığı çalışmamızın sonuçlarının literatüre önemli katkılar sunacağı düşünülmektedir.