Akademik Veri Yönetim Sistemi
Altuntaş E. (Yürütücü), Gürbüz Yurtsever A., Erdal M. S., Koca C., Altındiş M., Yavru S., et al.
Türkiye Sağlık Enstitüleri Başkanlığı (TÜSEB) Araştırma Projesi, 2023 - 2025
Bu proje kapsamında HSV üzerine etkili antiviral ajanları içeren
çözünür mikroiğne dizilerinin geliştirilmesi, karakterize edilmesi, in vitro ve
in vivo koşullarda değerlendirilmelerinin yapılması amaçlanmıştır.
Bu amaçla ilk olarak, HSV üzerine etkili bir antiviral ajan olan
pensiklovir yüklü çözünür mikroiğne dizileri geliştirilecektir. Pensiklovir,
hidrofilik yapıda (log P: -2.12) olması nedeniyle topikal konvansiyonel dozaj
şekillerinden (krem, merhem) deriye penetrasyonu düşük olmakta ve derideki
etkinliği açısından hedef bölge olan bazal tabakada terapötik
konsantrasyonlarda yeterince
birikememektedir. Konvansiyonel dozaj şekilleri ile karşılaşılan bu
problemlerin aşılabilmesi ve aynı zamanda uygulama sıklığının (4 gün boyunca 2
saatte bir veya günde en az 6 kez) ve dozun azaltılabilmesi için intradermal
olarak uygulanacak pensiklovir yüklü çözünür mikroiğne dizilerinin
geliştirilmesi hedeflenmiştir. Böylelikle etkin maddenin bazal tabakadaki
lokalizasyonunun artması ve salımının uzatılması beklenmektedir.
Ayrıca, çözünür pensiklovir mikroiğnelerinin geliştirilmesinin yanı
sıra, farklı etki mekanizmaları (NF-ĸB ve c-Jun N-terminal kinaz (JNK)
yolaklarının modüle edilmesi) ile HSV üzerine antiviral etkinlik gösteren ve
bitkisel kaynaklı potent bir antiviral ajan olan berberinin de çözünür
mikroiğne dizilerinin alternatif tedavi olarak geliştirilmesi amaçlanmaktadır.
Özellikle immün sistemi baskılanmış kişilerde ve yeni doğanlarda yoğun uygulama
nedeniyle pensiklovir gibi nükleozid analoglarına direnç gelişebilmektedir. Nükleozid
analogları, litik enfeksiyon için kullanılan ve viral dirençle ilişkilendirilen
HSV-DNA replikasyon enzimlerini inhibe ederken, berberin gibi doğal anti-HSV
ajanlarının viral direnç yoluyla atlanması daha zor olabilen gizli
enfeksiyonlar dahil olmak üzere virüs yaşam döngüsünün birçok aşamasını hedeflediği
düşünülmektedir. Bu nedenle, hastalığın maksimum tedavisini desteklemek için
potansiyel doğal anti-HSV ajanlarının nükleozid analogları ile kombinasyonunun
incelenmesine de ihtiyaç vardır. Bu ihtiyaçtan yola çıkarak projede,
pensiklovir ve berberin kombine olarak da çözünür mikroiğnelere yüklenecek ve
potansiyel bir sinerjistik etkinin varlığı araştırılacaktır.
Proje kapsamında ilk olarak; farklı boyutlara (derinlik, şekil ve uç
açısı) sahip ön mikroiğne kalıpları (master templates), CO2 lazer
kesiciler kullanılarak lazer ablasyon metodu ile hazırlanacaktır.
İkinci aşamada, önerilen teknikle hazırlanan PDMS mikroiğne kalıplarına
çeşitli çözünür ve biyolojik olarak parçalanabilir polimerlerin, farklı
oranlardaki sulu karışımları dökülerek etkin madde içermeyen (boş) çözünür
mikroiğne dizilerinin üretimi ve karakterizasyon testleri yapılacaktır.
Etkin madde içermeyen mikroiğne dizilerinin geliştirilmesi ile eş
zamanlı olarak, etkin madde içeren formülasyon çalışmalarına başlamadan önce,
hücre kültüründe pensiklovir ve berberinin in
vitro toksisite ve antiviral aktivite testleri yürütülecek ve bu şekilde
etkin maddelerin toksik olmayan ve etkin olan dozları belirlenecektir. Ayrıca, in vitro ortamda yürütülen aktivite
çalışmaları ile pensiklovir ve berberinin sinerjistik bir etkisinin varlığı
araştırılarak, en uygun kombinasyon oranı belirlenecektir.
Dördüncü aşamada, pensiklovir, berberin ve bunların kombinasyonlarını
içeren çeşitli biyouyumlu, suda çözünür polimer karışımları dökülerek optimize
edilen çözünür mikroiğne dizilerinin üretim prosesi uygulanarak üretimleri ve
ardından karakterizasyonları yapılacaktır. Formülasyon geliştirme aşamasının
son adımında, optimize edilmiş çözünür mikroiğne dizilerinin fizikokimyasal
stabilite testleri yürütülecektir.
Projenin beşinci ve son aşamasında, optimize edilen mikroiğne
dizilerinin intradermal uygulama açısından etkinliği (deride birikimi) değerlendirilerek,
pensiklovir veya berberin içeren konvansiyonel dozaj şekilleri ile
karşılaştırılacaktır. Bu amaçla, mikroiğne dizilerinin in vivo olarak farelere
uygulanmasının ardından alınacak deri ve plazma örneklerinde etkin maddelerin
kantitatif tayini yapılacaktır.