Multiple Skleroz Hastalığında Perisitlerin Rolünün Hastalık Alt Tiplerinde Araştırılarak Klinik Tarama Sistemi Geliştirlmesi


KÜÇÜKALİ C. İ. (Yürütücü), TİMİRCİ KAHRAMAN Ö., TÜZÜN E.

TÜBİTAK Projesi, 2017 - 2020

  • Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
  • Başlama Tarihi: Aralık 2017
  • Bitiş Tarihi: Aralık 2020

Proje Özeti

Multipl skleroz (MS), inflamasyon, demyelinizasyon ve akson hasarı ile karakterize otoimmün bir kronik santral sinir sistemi hastalığıdır. Hastalığın patofizyolojisi ve tetikleyen faktörler net olarak aydınlatılmamıştır. Beyin dokusu immunolojik olarak izole bir doku olmasına karşın, MS hastalığında özellikle T hücre aracılı immün sistem reaksiyonunun önemli rolü olduğu gösterilmiştir. Bu hücrelerin beyin dokusuna erişiminde ve hastalığı tetiklemesinde kan beyin bariyeri (KBB) önemli olabilir. Bu projedeki hipotezimiz KBB ve özellikle burada yerleşim gösteren perisitlerin MS hastalığının patogenezinde önemli rol oynayabileceğidir. Bu hipoteze yönelik son yıllarda yapılan çalışmalar perisitlerin MS patogezinde rol oynayabileceğine dair ipuçları sunmuş olmasına karşın, KBB etkilenmesinin mi perisit fonksiyonlarını bozarak hastalığın ortaya çıkmasını kolaylaştırdığı yoksa perisit disfonksiyonunun mu tetikleyici faktör olduğu net bir şekilde ortaya konulmamıştır.

 

Bu proje önerisinin birinci amacı optogenetik ve moleküler biyoloji tekniklerinin yardımıyla perisit işlevlerinin MS patogenezindeki öneminin ortaya konulmasıdır. Bu amaç kapsamında hedeflerimiz:

1. Yabanıl tip ve perisit işlevleri bozuk transjenik farelerde deneysel otoimmün ensefalomiyelit (“experimental autoimmune encephalomyelitis”; EAE) modelinin oluşturulması ve klinik ve immünopatolojik özelliklerin karşılaştırılması,

2. Venöz veya arteryel yatakta yer alan perisitleri optogenetik uyarıma duyarlı hale getirilmiş moleküler modifikasyona sahip farelerde in vivo multifoton uyarı sonrasında EAE geliştirilmesi ve klinik ve immünopatolojik özelliklerin karşılaştırılmasıdır.

Bu deneyler sonucunda EAE modeli ile oluşturulan myeline karşı gelişmiş otoimmünitenin ve inflamasyonun perisit işlevlerine etkisinin ve arteryel/venöz perisit işlev bozukluğunun EAE gelişimine katkısının anlaşılması hedeflenmektedir.

 

Projenin ikinci amacı, MS hastalığının tanısında ve prognoz belirlenmesinde kullanılabilecek perisit temelli biyobelirteçlerin saptanmasıdır.

Bu amaç kapsamında hedeflerimiz:

1. EAE modeli geliştirilen farelerin beyin perisitlerinin protein ekspresyon paternlerinin mass spektrometri yöntemleriyle belirlenmesi ve sağlıklı farelere kıyasla anlamlı ekspresyon değişikliği saptanan proteinlerin düzeylerinin MS hastalığının farklı klinik evre ve özürlülük düzeylerinde olan olguların serum ve beyin-omurilik sıvısı (BOS) örneklerinde ölçülmesi,

2. Aynı MS olgu gruplarının serum ve BOS örneklerinde perisitlere karşı gelişmiş otoantikorların ve bağlandıkları perisit kökenli hedef otoantijenlerin immünopresipitasyon ve mass spektrometri yöntemleriyle saptanmasıdır.

 

 

Projemiz kapsamında yapılacak deneyler sonucunda MS’in farklı klinik alt tipleri arasındaki patofizyolojik değişiklikler belirlenecek, klinik progresyonu ve özürlülük gelişimini öngören biyobelirteçler saptanacak ve elde edilen verilerden yola çıkarak MS hastaları için kişiye özel tanı kitleri geliştirmek ve yeni tedavi hedefleri tanımlamak mümkün olacaktır.