Amaç: Arteriyohepatik displazi olarak da bilinen Alagille send- romu (ALGS), çoğunlukla JAG1 genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant kalıtılan bir multisistem hastalığıdır. Karaciğer, kalp, göz, vertebra ve yüz morfolojisinde belirgin ano- maliler içerir. Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Ocak 2016-Aralık 2022 tarih - leri arasında ALGS tanısı alan ve İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı'na sevk edilen hastalar dahil edildi. Has- talar ve ailelerinin klinik, radyolojik, sitogenetik ve moleküler bulguları retrospektif olarak yeniden değerlendirildi. Karyotip, floresan in situ hibridizasyon (FISH), karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (aCGH) yöntemi ile yeni nesil ve Sanger dizileme teknolojisi kullanılarak yapılan JAG1 geni moleküler ve molekü- ler sitogenetik sonuçları incelendi. Bulgular: Tüm vakalarda Alagille sendromuyla ilişkili büyük de - lesyon veya nokta mutasyonlarının varlığı tespit edildi. Karyo - tip ve aCGH analizi ile tek bir vakada de novo 20p delesyonu saptadı. JAG1 geninin yeni nesil dizileme analizi aşağıdaki bul - guları ortaya çıkardı; heterozigot patojenik c.2122_2125del/p. (Gln708Valfs*34), heterozigot olası patojenik c.1754_1755del/p.(As- n585Argfs*4), heterozigot patojenik c.2026del/p.(Cys676Alafs*67), heterozigot patojenik c.753C>A/p.(Cys251*), heterozigot olası patojenik c.2458+2_2458+4delTAAinsGAC/p.(?) varyantları ol - duğu anlaşıldı. Bir vakada ise FISH analizi ile anneden kalıtılan 20p delesyonu saptandı. Mevcut aile üyelerinin analizi sonrasın- da üç varyantın ailesel olduğunu anlaşıldı. İki novel varyanttan biri olan c.1754_1755del varyantı de novo olarak tanımlanırken, diğer c.2458+2_2458+4delTAAinsGAC novel varyantının ailesel olduğu belirlendi. Sonuç: Özetle, araştırmamız farklı JAG1 geni varyantlarını tanım- lamakla birlikte ve doğru genetik tanı ve genetik danışmanlık için JAG1 geninin dizi analizi ile birlikte moleküler sitogenetik analizi birleştirmenin önemli olduğunun altını çizdi. Ayrıca çalışmamız, ALGS'li hastalarda dikkate değer aileler arasında ve aile içi feno- tipik değişkenlik olduğundan, genetik etiyopatogenezi netleştir- mek için ebeveynleri, kardeşleri ve çocukları taramanın katkısını vurgulamaktadır.
Objective: Alagille syndrome (ALGS), known as arteriohepatic dysplasia, is an autosomal dominant multisystem disorder pri - marily linked to JAG1 gene variants. It features distinctive anom- alies in the liver, heart, eyes, spine, and facial morphology. Material and Method: Patients diagnosed with ALGS and referred to Istanbul Faculty of Medicine, Department of Medical Genetics between January 2016 and December 2022 were included in the study. The clinical, radiological, cytogenetic, and molecular findings of the patients as well as their families were re-assessed retrospec- tively. Karyotype, fluorescence in situ hybridization (FISH), array comparative genomic hybridization (aCGH), and JAG1 gene se - quencing utilizing next-generation and Sanger sequencing meth - odologies were conducted. Result: The presence of both large deletion and small variants as - sociated with Alagille syndrome was detected in all cases. In karyo- type and aCGH analysis of a single case, a 20p deletion was iden - tified. Subsequent next-generation sequencing (NGS) of the JAG1 gene revealed the following findings: a heterozygous pathogenic variant c.2122_2125del/p.(Gln708Valfs*34), a heterozygous likely pathogenic variant c.1754_1755del/p.(Asn585Argfs*4), a heterozy- gous pathogenic variant c.2026del/p.(Cys676Alafs*67), a hetero- zygous pathogenic variant c.753C>A/p.(Cys251*), and a heterozy- gous likely pathogenic variant c.2458+2_2458+4delTAAinsGAC/p. (?). In one case, FISH analysis revealed a 20p deletion inherited from the mother. Analysis of available family members further indicated that three variants were inherited within the family. One of the two novel truncating variants, the c.1754_1755del variant was identified as de novo, while the other c.2458+2_2458+4delTAAinsGAC variant was determined to be familial. Conclusion: In summary, the research effectively identified vari - ous JAG1 gene alterations and underlined the significance of incorporating molecular cytogenetic analysis in conjunction with sequence analysis of the JAG1 gene for accurate genetic diag - nosis and counseling. Furthermore, study highlights the valuable outcome of screening parents, siblings, and children to clarify the genetic etiopathogenesis, as there is a remarkable intra- and in - ter-familial phenotypic variability in patients with ALGS.
