Bifosfonat ve Statinlerin Çok Yönlü Etkisinde ROR-Alfa Transkripsiyon Faktörünün Olası Rolü
Tez Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Genetik Anabilim Dalı, Türkiye
Tez Danışmanı: Prof. Dr. Nihan Ünaltuna
Tezin Onay Tarihi: 2012
Desteklendiği Program: Diğer
Özet:
Mevalonat yolağını baskılayarak kolesterol sentezini ve LDL düzeyini düşüren, bu nedenle de koroner kalp hastalıklarının tedavisi veya önlenmesinde yaygın olarak kullanılan statin grubu ilaçların, LDL'den bağımsız etkileri de olduğu bilinmektedir. ?Çok yönlü etkiler? olarak tanımlanan bu etkilerin benzeri, mevalonat yolağını hedef alan fakat kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan bifosfonat grubu ilaçlarda da gözlenmektedir. Her iki ilaç grubunda gözlenen çok yönlü etkiler, mevalonat yolağının ara ürünleri olan izoprenoidlerin azalması ile açıklanmaktadır.Statin ve bifosfonatların çok yönlü etkileri izoprenoidlerle rahatlıkla açıklanabilse de, mevalonat yolağının son ürünü olan kolesterolün hücre içi düzeyindeki değişimin bu süreçteki rolü henüz dışlanmamıştır. Bu nedenle tez çalışmasında, her iki ilacın çok yönlü etkisinde, hücre içi kolesterol düzeyinin olası rolü ele alındı. Bu amaçla, aktivitesi hücre içi kolesterol düzeyine duyarlı bir transkripsiyon faktörü olan ROR-alfa ele alınarak, bu transkripsiyon faktörünün iki hedef geni incelendi.Kromatin immünopresipitasyon ile ROR-alfa'nın hedef genleri olduğu gösterilen SPP1 ve IKBKA'nın simvastatin (statin) ve neridronat (bifosfonat) varlığında kültüre edilen THP-1 makrofajlarındaki gen anlatım düzeyleri ölçüldü. Simvastatin ve neridronatın gen anlatımı üzerindeki etkileri, yapay ROR-alfa ligandı SR1001 varlığında ve/veya kolesterol yokluğunda karşılaştırılarak, ROR-alfa aktivitesi ve kolesterol varlığının etkisi incelendi.Sonuçlarımız, mevalonat yolağını hedef alan ilaçların çok yönlü etkisinde ROR-alfa'nın kolesterole bağlı ve kolesterolden bağımsız olmak üzere iki farklı şekilde rol oynayabileceğini göstermektedir. Ayrıca, yapay ROR-alfa ligandı SR1001'in kolesterol varlığında antagonist, kolesterol yokluğunda agonist etki gösterdiği de anlaşılmıştır. Farklı hücre tiplerinde tanımlanacak olan farklı ROR-alfa hedef genlerinin de benzer şekilde incelenmesi veya Ror-alfa mutant hayvan modellerinde yapılacak deneyler, statin ve bifosfonatların çok yönlü etkisinde ROR-alfa'nın oynadığı rolün klinik olarak anlamlı olup olmadığını gösterecektir.