Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tez Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Bölümü, Türkiye
Tez Danışmanı: Zehra Oya Uyguner
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Desteklendiği Program: Diğer
Özet:
Kalıtsal Metabolizma Hastalıkları (KMH), biyokimyasal yolaklardaki
bozuklukları kapsayan, klinik ve genetik olarak heterojenliği nedeniyle tanısal
güçlükleri olan genetik hastalıklardır. En büyük payı, nükleer ve mitokondriyal patojenik
varyantlarla ilişkili mitokondriyal hastalıklar oluşturur. DNA dizi teknolojilerindeki gelişmeler tanı
güçlüğü olan bu tip hastalıkların genetik etiyolojisinin aydınlatılmasına
önemli bir ivme kazandırmıştır. Bu tezin amacı, tanı konulamayan KMH'da görülen
klinik fenotiplerin, moleküler etiyolojilerinin aydınlatılmasında, tüm ekzom
dizileme (TED) yönteminin katkısını araştırmaktır. Çalışmaya, on dördü
mitokondriyal hastalık olmak üzere 20 aileden 26 etkilenmiş olgu dahil edildi.
Özgün tasarlanan fragmantasyon tabanlı mtDNA dizileme ve TED analizi için
Thermo Scientific™ IonGeneStudio S5 Sistemi ve IonReporter analiz programı
kullanıldı. Kültüre edilen kas/kan hücrelerinden transkript çalışmaları
yapıldı. On dört farklı aileden, on sekiz etkilenmiş olguda TK2, POLG, EARS2, MICOS13, ECHS1, NDUFAF6,
FBXL4, CAPN3, DYSF, ALG8, OXCT1, DHTK2, SMARCAL1 genlerinde on sekiz farklı
patojenik/olası patojenik varyant gösterilirken altı ailede genetik etiyoloji
aydınlatılamadı. Sanger dizileme yöntemiyle doğrulanan ve aile çalışmaları
yapılan bu varyantlardan sekizi, novel veya hastalık ilişkisi daha önce
bildirilmeyen çok nadir değişimlerdi; EARS2’de
c.1283delC (p.(Pro428Leufs*)) ve c.319C>T(p.Arg107Cys), ALG8’de c.479A>T(p.His160Leu),
ECHS1’de c.202G>A (p.Glu68Lys), NDUFAF6’da c.479delA (p.(Asn162Ilefs*27)),
OXCT1 c.1370C>T (p.Thr457Ile), c.1173-139G>T
SMARCAL1’de c.1027_1034delTTCGAGGC
(p.(F343Rfs*13)) idi. Olguların klinik, radyolojik, biyokimyasal ve
histopatolojik sonuçları gen ve varyant ilişkilerini destekledi. TED analizi
ile tüm aileler için %65, mitokondrial
grup için %50 oranında moleküler genetik tanı sağlandı. Tüm ailelere
prenatal/preimplantasyon genetik tanı olanaklarını içeren kapsamlı genetik
danışma verildi. TK2 eksikliği olan iki olgu ilaca erken erişim programına yönlendirildi.
Tanı konulamayan altı ailede ise gelecek projeler dahilinde tüm genom dizi
analizi yapılması planlandı.
Anahtar Kelimeler: Kalıtsal Metabolizma Hastalıkları, Tüm Ekzom
Dizileme
Bu çalışma,
İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından
desteklenmiştir. Proje No: TDK-2018-32544