SÜLFONAMİD GRUBU TAŞIYAN 2-İNDOLİNON TÜREVLERİNİN OLASI ANTİKANSER ETKİLERİNİN İNCELENMESİ
Tez Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, Türkiye
Tez Danışmanı: Füsün Öztay
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Desteklendiği Program: Diğer
Özet:
Kanser, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre, dünya genelinde ölüm nedenleri arasında
ikinci sırada yer almakta ve önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Mevcut tedavide
kullanılan antikanser ilaçlar, tümör hücrelerini hedeflese de sağlıklı dokular üzerinde de toksik
etkiler gösterebilmekte ve tedavi etkinliğini sınırlayan yan etkilere veya direnç gelişimine yol
açabilmektedir. Bu sınırlamaları aşmak ve düşük yan etki profiline sahip yeni moleküllerin
çeşitli kanser tiplerinde etkilerinin araştırılması, güncel onkoloji araştırmalarında öne
çıkmaktadır.
2-indolinon grubunun tirozin kinaz inhibitör potansiyeli ile proapoptotik etkiler göstediği
bilinmektedir. Sülfonamid grubu ise karbonik anhidraz izoenzimlerini hedefleyerek tümör
mikroçevresinde pH homeostazını bozarak kanser hücrelerinin büyümesini sınırlar. Bu tez
kapsamında insan meme, pankreas, akciğer, kolon ve böbrek kanserlerinde yeni sentezlenen
sülfonamid grubu taşıyan 2-indolinon türevli 14 adet bileşik ilk kez denendi ve antikanser
etkinlikleri ilk kez gösterildi.
İnsan meme (MDA-MB-231 ve MCF-7), pankreas (MIA PaCa-2), akciğer (A549), kolon
(HCT-116), böbrek (A498) kanseri hücre hatlarında sülfonamid grubu taşıyan 2-indolinon
türevli 14 adet bileşiğin MTT testi ile sağlıklı hücrelere toksik özellik göstermeyen, selektif
etkili doz ve zamanları belirlendi. Etkili bileşikler ve hedef kanser hücre hatları ile genel tirozin
kinaz inhibitör etki tayini yapıldı. Karbonik anhidraz enzim inhibitör etki ile ilişkiyi ortaya
SÜLFONAMİD GRUBU TAŞIYAN 2-İNDOLİNON TÜREVLERİNİN OLASI
ANTİKANSER ETKİLERİNİN İNCELENMESİ
xix
koymak için CA-IX/XII miktar tayini gerçekleştirildi. Kanser hücrelerinin proliferasyon
yanıtını araştırmak için BrdU proliferasyon testi yapıldı. Hücre ölümü, manuel ELISA (aktif-
kaspaz 3, sitokrom c, Bax, Bcl-2, p53) ve akış sitometri yöntemi Annexin V/7-AAD ile
gösterildi. Hücre sinyal yolları AKT (p-AKT, AKT) ve ERK (p-ERK, ERK) ile ilişki araştırıldı.
Selektif etkili, ilaç olabilme kapasitesi yüksek, seçili bileşiklerin spesifik tirozin kinaz EGF (p-
ve T-EGFR), (p- ve T- PDGFR-β, c-MET, Src) inhibitör etkinlikleri araştırıldı. Flurometrik
yöntem ile hücre içi reaktif oksijen türlerinin birikim miktarı gösterildi. Hücrelerin migrasyon
kapasitesinde meydana gelen değişimleri göstermek için çizik yara iyileşmesi deneyi yapıldı.
Elde edilen bulgular, sentezlenen bileşiklerden 8 tanesinin sağlıklı hücrelerde non-toksik etki
gösterirken, kanser hücrelerinde IC50: 1<μM sitotoksik etki gösterdiğini ve bu bileşiklerin hedef
kanser hücrelerinde farklı moleküler mekanizmalarla antikanser aktivite oluşturduğunu
gösterdi. Bileşiklerin hedef kanser hücrelerinde apoptozu uyarabildiği bu uyarımın ise farklı
antikanser mekanizmalar ile ilişkili olduğu ortaya kondu. MDA-MB-231 meme kanseri
hücrelerinde CB25 (IC50: 0,011 μM; SI: 760,909), MIA PaCa-2 pankreas kanseri hücrelerinde
CB27 (IC50: 0,013 μM; SI: 2000,769), HCT-116 kolon kanseri hücrelerinde CB12 (IC50: 0,39
μM; SI: 256,4) ve A498 böbrek kanseri hücrelerinde CB12 (IC50: 0,1 μM; SI: 830) en yüksek
ilaç geliştirme potansiyeline sahip lider bileşikler olarak belirlendi.
2-indolinon türevlerinin TKİ etkinlikleri yanı sıra sülfonomid grubu taşıyanlarının CA inhibitör
etkinlik göstermesi, bu molekülleri avantajlı antikanser moleküller haline getirmektedir.
Çalışmamızdan elde edilen verilere dayanarak, farklı kanser hücrelerinde sitotoksik etki
gösteren ve farklı mekanizmalar ile apoptotik uyarıma etki eden yeni antikanser ajanların
keşfedilmesi umut vericidir.