Akademik Veri Yönetim Sistemi
6. Ege Endokrin Hastalıklar ve Genetik Sempozyumu, İzmir, Türkiye, 13 - 15 Şubat 2025, ss.87, (Tam Metin Bildiri)
Giriş-Amaç:Androjen reseptör kusuru(ARK),46,XY cinsiyet gelişim bozukluklarının en sık görülen nedeni olup Xq12’ye lokalize AR geni ile ilişkili X'e bağlı resesif kalıtılan bir hastalıktır.ARK,androjen reseptörü bağlanma aktivitesindeki değişikliklere bağlı olarak tam,kısmi(PARK) ve minimal/hafif(MARK) olmak üzere formlara ayrılmaktadır.ARK ile ilişkili 500'den fazla patojenik varyant tanımlanmış ancak belirgin bir genotip-fenotip ilişkisi kurulamamıştır.Ayrıca somatik mosaizm ve anöploidi gibi nadir durumlar fenotipik çeşitliliği artırır.Çalışmamızda, beklenenden farklı ek sitogenetik ve moleküler bulgulara sahip PARK tanılı üç olgunun klinik verilerini sunarak,genetik varyasyonların fenotipik heterojenlik,izlem stratejileri ve tedavi zorlukları üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçladık. Bulgular:Kliniğimizde takip edilen 42 ARK tanılı olgu retrospektif olarak değerlendirildi.Bu olguların 13’ü tam ARK,29’u ise PARK tanılıydı.Olguların %96’sında ek sitogenetik anomali saptanmazken olguların üçünde 47,XYY, 47 XXY karyotipi ve mozaik ARK saptandı. Olgu 1,iki yaş dört aylık iken kasık bölgesinde şişlikle başvuran ve kız cinsiyette yetiştirilen olgunun fizik muayenesinde,bilateral inguinal bölgede gonadlar 3 ml palpabl,fallus 1 cm,fallus kökünde üretra mevcut idi(AİS Evre 3).HCG testinde testosteron yanıtı yeterli olup T/DHT oranı 3 ve adrenal prekürsörleri normaldi.Pelvik ultrasonografide prostat gözlenirken uterus ve over yapılarına rastlanmadı.Her iki testis inguinal kanal distalinde 1 ml hacminde izlendi.Karyotip 47, XYY ve AR geni dizi analizinde hemizigot c.2482T>G(p.Phe828Val) yanlış anlamlı mutasyon saptandı.Bilateral gonadektomi ve vajinoplasti sonrası 11 yaş 9 aylıkken cins steroid replasmanı başlandı. Olgu 2,on yaş altı aylıkken mikropenis,jinekomasti nedeni ile yönlendirilen olgu,yenidoğan döneminde kuşkulu genitalya(AİS Evre 2) ve penoskrotal hipospadias nedeniyle tetkik edilmişti,HCG testinde testosteron yanıtı yeterli,T/DHT oranı 10 saptanmıştı.Üç kez hipospadias onarım operasyonu geçirmişti.Karyotip 46,XY saptanmıştı.Başvuru fizik muayenesinde testisler bilateral skrotumda(8 ml/8 ml),penis boyu 4 cm,pubik kıllanma evre 1 idi.Bilateral jinekomasti mevcuttu.Ultrasonografide sağ testis 3,6 ml,sol testis 4,3 ml idi ve mülleryan yapı görülmedi.FSH 15,4 IU/mL,LH 13 IU/mL,total testosteron 3,76 ng/mL,E2 7,99 pg/mL,adrenal öncüller normaldi.Klinik ekzom dizi analizinde AR geninde %68 varyant frekansı gözlenen olası patojenik c.1736G>A,p.(Ser579Asn) yanlış anlamlı varyant saptandı.Aromataz inhibitörü başlanan hastanın takibinde ultrasonografide meme dokusu sağda 22,4 ml,solda 35 ml değerlendirilmesi ve psikolojik rahatsızlık duyması üzerine 11 yaş 2 aylık iken jinekomasti nedeniyle bilateral mastektomi yapıldı. Olgu 3,doğumda fark edilen kuşkulu genital yapı nedeniyle 2 aylık iken kliniğimize yönlendirildi.Anne baba arasında akrabalık öyküsü olmayan hastanın kardeşi cinsiyet gelişim kusuru ile izlenmekteydi.Fizik muayenesinde sağda 0,1 ml gonad ele geliyordu,solda gonad palpe edilememişti(AİS Evre 5).Pelvik ultrasonografide sağ testis perineal alanda 0,7 ml,sol testis inguinal kanalda 0,6 ml değerlendirildi,mülleryen yapılar görülmedi.HCG testinde testosteron yanıtı yeterli,T/DHT oranı 6,4 idi.Kromozom analizi 47, XXY olan olgunun AR geninde heterozigot olası patojenik c.2676T>A(p.Phe892Leu) varyantı saptandı.Erkek yönünde yetiştirilen olguya kordi eksizyonu,hipospadias onarım ve üreteroplasti operasyonu yapıldı,izleminde mikropenis açısından dihidrotestosteron tedavisi verildi. Sonuç:AR ile ilişlili 87 6. Ege Endokrin Hastalıklar ve Genetik Sempozyumu PARK olgularında belirgin bir genotip-fenotip ilişkisi gösterilememekle birlikte nadir olarak cinsiyet kromozom sayısal anomalileri de eşlik edebilmektedir.Çalışmamızdaki Olgu 1’de 47,XXY karyotipi varlığının rastgele X inaktivasyon olasılığına yol açarak fenotipin PARK özellikleri sergilemesine neden olabileceği düşünüldü.Kısmi virilizasyona sahip Olgu 2'de ise,AR geninde varyant frekansının %68 saptanması ve karyotip analizinin 46,XY olması,durumun somatik mosaizm veya XXY mosasizmi ile açıklanabileceğini düşündürmektedir.Bu açıdan yanak mukozası veya fibroblast gibi farklı dokulardan mosaizmin gösterilmesi için yapılacak analizler önemlidir.Çalışmamızdaki farklı ek sitogenetik ve moleküler bulgular cinsiyet gelişim kusurlarında kapsamlı genetik inceleme ve multidisipliner hasta yönetiminin önemini vurgulamaktadır.