Demographic Characteristics and Phenotypic Findings of Patients with Dihydropterin Reductase Deficiency: Single Center Experience

Eryılmaz C. C., Balcı M. C., Ak B., Durmuş A., Körbeyli H. K., Karaca M., ...More

XVI. Uluslararası Katılımlı Metabolik Hastalıklar ve Beslenme Kongresi, Hatay, Turkey, 28 May - 01 June 2022, pp.126-129

  • Publication Type: Conference Paper / Full Text
  • City: Hatay
  • Country: Turkey
  • Page Numbers: pp.126-129
  • Istanbul University Affiliated: Yes



Tetrahydrobiopterin (BH4) metabolism disorders constitute 1-2% of the causes of hyperphenylalaninemia. There are six distinct diseases characterized by inadequate synthesis of monoamine neurotransmitters. BH4 metabolism disorders; guanosine triphosphate cyclohydrolase (GTPCH1) deficiency, 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase (PTPS) deficiency, Dihydropterin reductase (DHPR) deficiency, pterin carbinolamine dehydratase deficiency (PCD) and sepiapterin reductase (SR) deficiency. DHPR deficiency is the most common BH4 metabolism disorder in our country. Due to defects in the QDPR gene, Dihydrobiopterin (BH2) accumulates, which inhibits aromatic amino acid hydroxylases, resulting in low dopamine and serotonin concentrations. Our study aimed to examine the phenotypic findings of cases diagnosed with DHPR deficiency and to evaluate the relationship of the findings with the age at diagnosis and the beginning of treatment.


In our study, the clinical and demographic characteristics of 32 patients from 27 different families diagnosed with DHPR deficiency between 1986 and 2022 were retrospectively examined. The demographic characteristics, neurocognitive development and phenotypic findings of these patients at diagnosis and follow-up were evaluated retrospectively. From the files of the patients included in the study, their age and gender, complaints at the time of admission and physical examination findings, complete blood counts, biochemical parameters, BH4 loading test results, cerebrospinal fluid (CSF) examinations, cranial imaging and developmental screening tests were retrospectively examined. The patients' DHPR activity and blood biopterin and neopterin levels were analyzed from dried blood samples taken on Guthrie paper. BH4 loading test; In patients with initial blood phenylalanine (Phe) concentration >360 μmol/L, after ingestion of 20 mg/kg sapropterin orally or via nasogastric tube; It was done by measuring Phe levels at 0, 4, 8 and 24 hours. Cerebrospinal fluid (CSF) pterins and neurotransmitters, 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) and homovanillic acid (HVA), and other monoamine neurotransmitter metabolites were analyzed to support diagnosis and monitor treatment. Patients were evaluated with the Denver screening test or the Wechsler intelligence scale for children-Revised (WISC-R).


17 of the thirty-two patients were women. The average age at presentation of the patients was 5.01±8.45 months (1 day-10 years). 15 of the patients (46.88%) were referred when pathology was detected in newborn screening, and 5 patients (15.63%) were diagnosed through family screening. At the time of admission, 13 patients had retarded motor or mental development, and 6 patients had a history of epileptic seizures. The average age at presentation of patients with delayed mental development was 5.5 months. There was consanguinity between the parents of 27 patients (84.3%). Ten patients had a family history. The average phenylalanine level measured at the time of admission was 624.5±504.0 μmol/L (23-2448). In the BH4 challenge test, the average response at the 8th hour was 60.92%. In the dry blood examination performed in all patients, DHPR enzyme activity was detected below normal values. The average DHPR enzyme activity was determined to be 0.16 (<1.8) mU/mgHb. The average value of neopterin level measured in the dried blood samples of the patients was 4.39±3.63 (7-27) μmol/L, and the average value of biopterin was 5.96±9.77 (3-11) μmol/L. The diagnosis of 14 patients was supported by lumbar puncture before treatment. The average 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) value of the patients who underwent CSF examination before treatment was 42.21±42.22 nmol/L (89-341), and the average homovalinic acid (HVA) value was 173.59±92.84 nmol/L. (231-840), the average HVA/5-HIAA ratio was 6.13±4.27 (1.3-4). The diagnosis of nine patients was confirmed by genetic diagnosis. 15 patients were diagnosed with newborn screening and 5 patients were diagnosed with family screening. The neurological development of 10 patients diagnosed in the neonatal period was normal. Epileptic seizures were observed in 21 patients during the follow-up period. The average age of onset of the first seizure was 33.90±36.97 months (10 days - 9.5 years). Among those who underwent cranial MRI, hyperintense lesions in the cerebral white matter were observed in 5 patients. In electroencephalography examination, the most common finding was sharp waves in the temporoparietal region. During the follow-up of the patients, sleep disorders were observed in 18 patients (56.25%), thermoregulation defects in 14 patients (43.75%), hypersalivation in 13 patients (40.62%), and ataxic gait in 10 patients (31.25%). Skin findings consistent with eczema were observed in the follow-up of ten patients (31.25%). In patients with eczema, the eosinophil percentage was less than 4% and no increase in the number of eosinophils was detected (less than 500/μl).

In our patients, the frequency of skin findings of eczematous character, which had not been previously described in DHPR deficiency, was noted. Patients were treated with a phenylalanine-restricted diet, 5-hydroxytryptophan (5-HTP), carbidopa/levadopa, and folinic acid. After the treatment, findings suggesting an improvement in the neurological condition, such as increased academic success and a decrease in epileptic seizures or movement disorders, were observed.


DHPR deficiency is an autosomal recessive BH4 metabolism disorder caused by defects in the QDPR gene.1 Since consanguineous marriages are common, DHPR deficiency, like PKU disease, is relatively common in our country. In our patient group, there was consanguinity between the parents in 27 families (84.3%). All ten patients had a family history of hyperphenylalaninemia.

BH4 metabolism disorders reflect dopamine deficiency as well as an imbalance of other neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine or epinephrine in the CSF. The most common symptoms in the literature are neuromotor developmental delay, hypotonia, and hypertonia in the extremities.2 In our study, there were 13 patients (40.6%) with motor or mental developmental delay at the time of admission, and 8 patients (25%) without pathological findings. BH4 metabolism disorders should be considered in children with high phenylalanine levels detected during newborn screening or at later ages or with clinical suspicion (insufficient sucking, hypotonia, hypertonia in the extremities, difficulty in swallowing, autonomic dysfunction; myoclonic seizures, oculogyric crises are described).

With the disruption of neurotransmitter homeostasis, patients experience symptoms of autonomic dysregulation such as increased salivation, coldness in the extremities, and sleep disorder. In the literature, findings of more frequent autonomic dysregulation in GTPCH1 and SR, which are BH4 metabolism disorders, were directed to the detection of pathology in newborn screening, although only eight patients (25%) were admitted within the first 30 days after birth. One of the most important reasons for this is that patients are referred from other cities. The average academic achievement and Denver developmental test results of these 8 patients are higher than the average of the other patients. Our study supports that, as stated in the literature, recognition of the disease in the neonatal period and early initiation of treatment are decisive in prognosis.2

Phenylalanine and tyrosine levels were measured in patients with pathology detected in newborn screening or in patients with clinical suspicion. DHPR activity and biopterin and neopterin levels were studied with dried blood from patients with high phenylalanine levels and high phenylalanine/tyrosine ratios. In the dry blood examination performed in our entire patient group, DHPR enzyme activity was detected below normal values. In the diagnosis of DHPR deficiency, detecting low DHPR activity in dry blood examination is reliable in the diagnosis. In the dry blood examination of our cases, low neopterin levels and normal biopterin levels were detected in most patients. In the literature, low or normal biopterin levels and normal neopterin levels have been reported in most patients with DHPR deficiency, but there are also cases with high neopterin and/or biopterin levels. For this reason, biopterin and/or neopterin levels in dry blood or urine examination are not guiding in the diagnosis of the disease. DHPR deficiency, which is a subgroup of BH4 deficiencies, is also in the rare hereditary neurological disease group that causes catecholamine and serotonin deficiency. Secondary to the impaired function of aromatic amino acid hydroxylases, 5-HIAA and HVA levels in the CSF are typically significantly low.4 In our study group, 5-HIAA levels were found to be low in the CSF of all patients except one, while HVA levels were normal in five patients. While it was in the range, it was low in other patients. For treatment monitoring, patients' CSF metabolite tests were sent repeatedly and treatment doses were adjusted.

It is recommended that treatment be started as soon as possible in cases of BH4 metabolism disorders.3 Patients were started on a phenylalanine-restricted diet, and dried blood and phenylalanine levels were closely monitored. Since patients with DHPR deficiency are more sensitive to high phenylalanine levels than patients with hyperphenylalaninemia, the Phe concentration was targeted to be <240 μmol/L when adjusting their diets. Although there is little evidence against its use, sapropterin dihydrochloride was not preferred in all but two patients because it could cause accumulation of the BH2 metabolite.4 After the CSF examination of the patients, 0.5-1 mg/kg/g L-Dopa treatment was started. If the side effects observed with L-Dopa treatment, movement disorders (dyskinesia, tremor, chorea, myoclonus), sleep disorders, psychiatric symptoms (anxiety, nervousness, hyperactivity and mood disorders) and gastrointestinal symptoms are not observed, L-tryptophan treatment is started with 0.5-1 mg/kg. kg/g added. Target doses of treatments vary depending on age. L-Dopa treatment in newborns 1-3mg/kg/g, 5-OH tryptophan treatment 1-2 mg/kg/day, L-dopa treatment under 2 years of age 4-7 mg/kg/g, 5-OH tryptophan 3-5 mg/kg/day, for patients over 2 years of age, L-dopa was targeted at 8-15 mg/kg/g, and 5-OH tryptophan treatment was targeted at 6-9 mg/kg/day. Treatments were started at a low dose, patients were monitored for side effects, and the dose was increased by 1 mg/kg weekly until therapeutic doses were reached. Among BH4 metabolism disorders, low cerebral folate level is most frequently detected in DHPR deficiency. Folinic acid therapy 15mg/day was added to each patient's treatment.5


This disease, which is included in the group of rare diseases, is more common in countries where consanguineous marriage is common. The rate of DHPR deficiency in our patients is similar to the rate of DHPR in PKU patients around the world. However, DHPR deficiency, like PKU disease, is relatively common due to the increase in consanguineous marriages in our country. Our study supported that, as stated in the literature, recognition of the disease in the neonatal period and early initiation of treatment are decisive in prognosis. Prospective studies are needed in terms of the frequency and types of skin findings that have not been previously described in BH4 metabolism disorders.


Tetrahidrobiopterin (BH4) metabolizma bozuklukları, hiperfenilalaninemi nedenlerinin %1-2’sini oluşturmaktadır. Monoamin nörotransmiterlerin yetersiz senteziyle karakterize olan altı ayrı hastalık vardır. BH4 metabolizma bozukları; guanozin trifosfat siklohidrolaz (GTPCH1) eksikliği, 6-piruvoil-tetrahidropterin sentaz (PTPS) eksikliği, Dihidropterin redüktaz (DHPR) eksikliği, pterin karbinolamin dehidrataz eksikliği (PCD) ve sepiapterin redüktaz (SR) eksikliğidir. DHPR eksikliği, ülkemizde en sık görülen BH4 metabolizma bozukluğudur. QDPR genindeki kusurlar nedeniyle, Dihidrobiopterin (BH2) birikimi olur, bu birikim aromatik amino asit hidroksilazları inhibe ederek, düşük dopamin ve serotonin konsantrasyonuna neden olur. Çalışmamızda DHPR eksikliği tanılı olguların fenotipik bulgularının incelenmesi, bulguların tanı yaşı, tedavi başlangıcıyla ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.


Çalışmamızda, 1986-2022 yılları arasında DHPR eksikliği tanısı alan 27 farklı aileden, 32 hastanın klinik ve demografik özellikleri retrospektif olarak incelenmiştir. Bu hastaların tanı anı ve takiplerindeki demografik özellikleri, nörokognitif gelişimleri ve fenotipik bulguları retrospektif olarak değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen hastaların dosyalarından yaş ve cinsiyetleri, başvuru anındaki yakınmaları ve fizik muayene bulguları, tam kan sayımları, biyokimyasal parametreleri, BH4 yükleme testi sonuçları, beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemeleri, kranyal görüntülemeleri ve gelişimsel tarama testleri geriye dönük olarak incelendi. Hastaların DHPR aktivitesi ve kan biopterin ve neopterin düzeyi Guthrie kağıdına alınmış kuru kan örneklerinden analiz edildi. BH4 yükleme testi; başlangıçta kan fenilalanin (Phe) konsantrasyonu >360 μmol/L olan hastalarda, 20 mg/kg oral veya nazogastrik sonda ile sapropterin alımı sonrasında; 0, 4, 8 ve 24. saatlerde Phe seviyelerini ölçülerek yapıldı. Beyin omurilik sıvısı (BOS) pterinleri ve nörotransmitterler, 5-hidroksindolasetik asit (5-HIAA) ve homovanilik asit (HVA) ve diğer monoamin nörotransmitter metabolitleri tanıyı desteklemek ve tedaviyi izlemek için analiz edildi. Hastalar, Denver tarama testi veya Wechsler çocuklar için zeka ölçeği-Revize edilmiş (WISC-R) ile değerlendirildi.


Otuz iki hastanın 17’si kadındı. Hastaların ortalama başvuru yaşı 5,01±8,45 aydı (1 gün-10 yaş). Hastaların 15’i (%46,88) yenidoğan taramasında patoloji saptandığında yönlendirildi, 5 hasta (%15,63) ise aile taraması ile tanı aldı. Başvuru anında 13 hastanın motor veya mental gelişimi geriydi, 6 hastanın epileptik nöbet öyküsü mevcuttu. Mental gelişimi geri olan hastaların ortalama başvuru yaşı 5,5 aydı. Yirmi yedi hastanın ebeveynleri arasında akrabalık (%84,3) mevcuttu. On hastada aile öyküsü mevcuttu. Başvuru anında bakılan fenilalanindüzeyi ortalaması, 624,5±504,0 μmol/L (23-2448) idi. BH4 yükleme testinde 8. saatte yanıt ortalama %60,92 idi. Tüm hastalarda yapılan kuru kan incelemesinde, DHPR enzim aktivitesi normal değerlerin altında saptandı. DHPR enzim aktivitesi ortalaması 0,16 (<1,8) mU/mgHb saptandı. Hastaların kuru kan örneklerinde bakılan neopterin düzeyi ortalama değeri 4,39±3,63 (7-27) μmol/L, biopterin ortalama değeri 5,96±9,77 (3-11) μmol/L olarak saptandı. Hastaların 14’ünün tanısı, tedavi öncesinde lomber ponksiyon yapılarak desteklendi. Tedavi öncesi BOS incelemesi yapılan hastaların, 5-hidroksiindolasetikasit değeri ortalaması (5-HİAA) 42,21±42,22 nmol/L (89-341), homovalinik asit (HVA) değeri ortalaması 173,59±92,84 nmol/L (231-840), HVA/5-HIAA oranı ortalamsı 6,13±4,27 (1,3-4) idi. Dokuz hastanın tanısı genetik tanı ile doğrulandı. Yenidoğan taramasıyla 15 hasta, aile taramasıyla 5 hasta tanı aldı. Yenidoğan döneminde tanı alan 10 hastanın nörolojik gelişimi normaldi. Takip süresince 21 hastada epileptik nöbet görüldü. İlk nöbetin ortalama başlangıç yaşı 33,90±36,97 ay (10 gün- 9,5 yaş) idi. Kranyal MRG yapılanlar arasında 5 hastada serebral ak maddede hiperintens lezyonlar izlendi. Elektroensefalografi incelemesinde, en sık bulgu temporoparyetal bölgede keskin dalgalardı. Hastaların izleminde, 18 hastada (%56,25) uyku düzensizliği, 14 hastada (%43,75) termoregülasyon kusuru, 13 hastada (%40,62) hipersalivasyon, 10 hastada (%31,25) ataksik yürüyüş gözlemlendi. On hastanın (%31,25) izleminde egzema ile uyumlu cilt bulguları gözlemlendi. Egzeması olan hastaların, eozinofil yüzdesi %4’ten azdı ve eozinofil sayısında artış saptanmadı (500/μl’den azdı).

Hastalarımızda, DHPR eksikliğinde daha önceden tanımlanmamış olan egzamatöz karakterde cilt bulgularının sıklığı dikkati çekmiştir. Hastalar, fenilalaninden kısıtlı diyet, 5-hidroksitriptofan (5-HTP), karbidopa/levadopa ve folinik asitle tedavi edildi. Tedavi sonrasında ders başarısında artma, epileptik nöbetlerde veya hareket bozukluklarında azalma gibi nörolojik tabloda iyileşmeyi telkin eden bulgular izlendi.

DHPR eksikliği, QDPR genindeki kusurlardan kaynaklanan, otozomal resesif kalıtılan BH4 metabolizma bozukluğudur.1 Akraba evlilikleri yaygın olduğundan, DHPR eksikliği, PKU hastalığı gibi ülkemizde göreceli olarak sık görülmektedir. Hasta grubumuzda, 27 ailede (%84,3) ebeveynlerin arasında akrabalık mevcuttu. On hastanın ailesinde de hiperfenilalaninemi öyküsü mevcuttu.
BH4 metabolizma bozuklukları, dopamin eksikliği ve bunun yanında BOS’daki serotonin, norepinefrin veya epinefrin gibi diğer nörotransmiterlerin dengesizliğini yansıtır. Literatürde en sık görülen semptomlar nöromotor gelişme geriliği, hipotoni ve ekstremitelerde hipertonidir.2 Çalışmamızda, başvuru anında motor veya mental gelişimi geriliği olan 13 hasta (%40,6) vardı, patolojik bulgusu olmayan 8 hasta (%25) mevcuttu. Yenidoğan taramasında veya ilerleyen yaşlarda fenilalanin yüksekliği saptanan veya klinik şüphesi olan (emmesi yetersiz, hipotonisi, ekstremitelerde hipertonisi, yutma güçlüğü, otonom disfonksiyonu olan; miyoklonik nöbetler, okülojirik krizler tariflenen) çocuklarda akla BH4 metabolizma bozuklukları akla getirilmelidir.
Nörotransmitter homeostazının bozulması ile hastalarda salivasyon artışı, ekstremitelerde soğukluk, uyku düzensizliği gibi otonom disregülasyon bulgularına rastlanır. Literatürde BH4 metabolizma bozukluklarından GTPCH1 ve SR’de daha sık otonom disregülasyon bulgularısı yenidoğan taramasında patoloji saptanması üzerine yönlendirilmiştir, buna rağmen sadece sekiz hasta (%25) doğumundan sonraki ilk 30 gün içinde başvurmuştur. Bunun en önemli nedenlerinden biri, hastaların başka şehirlerden sevk edilmesidir. Bu 8 hastanın ders başarısı ve Denver gelişim testi sonuçları ortalamasının, diğer hastaların ortalamasından daha yüksektir. Çalışmamız, literatürlerde belirtildiği gibi, yenidoğan döneminde hastalığın tanınmasının ve tedaviye erken başlanmasının, prognozda belirleyici olduğunu desteklemiştir.2
Yenidoğan taramasında patoloji saptanan hastalarda veya klinik şüphesi olan hastalarda fenilalanin ve tirozin düzeyi bakıldı. Fenilalanin düzeyi ve fenilalanin/tirozin oranı yüksek olan hastalardan kuru kan ile DHPR aktivitesi ve biopterin ve neopterin düzeyleri çalışıldı. Tüm hasta grubumuzda yapılan kuru kan incelemesinde, DHPR enzim aktivitesi normal değerlerin altında saptandı. DHPR eksikliğinin tanısında, kuru kan incelemesinde, DHPR aktivitesinin düşük olduğunu saptamak tanıda güvenilirdir. Olgularımızın kuru kan incelemesinde, çoğu hastada düşük neopterin düzeyi ile normal biopterin düzeyi saptandı. Literatürde de DHPR eksikliği olan çoğu hastada düşük veya normal biopterin düzeyi ile normal neopterin düzeyi bildirilmiştir, ancak neopterin ve/veya biopterin yüksekliği saptanan olgular da mevcuttur. Bu nedenle kuru kan veya idrar incelemesinde, biopterin ve/veya neopterin düzeyleri hastalığın tanısında yol gösterici değildir. BH4 eksiklikleri alt grubundan olan DHPR eksikliği de katekolamin ve serotonin eksikliğine neden olan nadir kalıtsal nörolojik hastalık grubundadır. Aromatik amino asit hidroksilazların bozulmuş işlevine ikincil olarak, BOS’da da 5-HIAA ve HVA seviyeleri tipik olarak önemli ölçüde düşüktür.4 Çalışma grubumuzda da bir hasta hariç tüm hastaların BOS’unda 5-HIAA düzeyi düşük saptandı, HVA düzeyi ise beş hastada normal aralıkta iken diğer hastalarda düşük düzeydeydi. Tedavi izlemi için, hastaların BOS metabolit tetkikleri tekrarlı olarak gönderildi ve tedavi dozları düzenlendi.
BH4 metabolizma bozukluklarında en yakın sürede tedavinin başlanması önerilmektedir.3 Hastalara fenilalaninden kısıtlı diyet başlandı, kuru kan ile fenilalanin düzeyleri yakın takip edildi. DHPR eksikliği olan hastalar yüksek fenilalanin düzeyine, hiperfenilalaninemi hastalarından daha duyarlı olduklarından, diyetleri düzenlenirken Phe konsantrasyonu <240 μmol/L olarak hedeflendi. Hastalarda, sapropterin dihidroklorür, kullanımına karşı mevcut kanıtlar az olsa da BH2 metabolitinin birikimine neden olabileceğinden iki hasta dışında tercih edilmedi.4 Hastaların BOS incelemesi yapıldıktan sonra, 0,5-1 mg/kg/g L-Dopa tedavisi başlandı. L-Dopa tedavisi ile gözlenen yan etkiler, hareket bozuklukları (diskinezi, titreme, kore, miyokloni) uyku bozuklukları, psikiyatrik semptomları (anksiyete, sinirlilik, hiperaktivite ve duygudurum bozuklukları) gastrointestinal semptomlar görülmediyse tedaviye L-triptofan tedavisi 0,5-1 mg/kg/g eklendi. Tedavilerin hedef dozları, yaşlara göre farklılık gösterir. Yenidoğanlarda L-Dopa tedavisi 1-3mg/kg/g, 5-OH triptofan tedavisi 1-2 mg/kg/gün, 2 yaşın altında L-dopa tedavisi 4-7 mg/kg/g, 5-OH triptofan 3-5 mg/kg/gün, 2 yaşın üstündeki hastalara ise L-dopa 8-15 mg/kg/g, 5-OH triptofan tedavisi ise 6-9 mg/kg/gün olarak hedeflendi. Tedaviler düşük dozdan başlandı, hastalar yan etki açısından izlenerek haftalık 1 mg/kg doz arttırılması ile terapotik dozlara ulaşılana kadar arttırıldı. BH4 metabolizma bozuklukları arasında serebral folat düzeyinde düşüklük en sık DHPR eksikliğinde saptandığından, her hastanın tedavisine folinik asit tedavisi 15mg/gün eklendi.5
Nadir hastalıklar grubunda yer olan bu hastalık, akraba evliliğinin yaygın olduğu ülkelerde daha sık olarak görülmektedir. DHPR eksikliğinin hastalarımızda görülme oranı, dünyada PKU hastalarında DHPR görülme oranı ile benzerlik göstermektedir. Ancak DHPR eksikliği de PKU hastalığı gibi ülkemizde akraba evliklerinin artmış olması nedeniyle göreceli olarak sık görülmektedir. Çalışmamız, literatürlerde belirtildiği gibi, yenidoğan döneminde hastalığın tanınmasının ve tedaviye erken başlanmasının, prognozda belirleyici olduğunu desteklemiştir. BH4 metabolizma bozukluklarında daha önceden tanımlanmamış olan cilt bulgularının sıklığı ve çeşitleri açısından prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.