Akademik Veri Yönetim Sistemi
13. “Uluslararası Katılımlı” Ulusal Tıbbi Genetik Kongresi., Antalya, Türkiye, 7 - 11 Kasım 2018, cilt.1, sa.1, ss.272
3M sendromu, ağır pre- ve post-natal büyüme geriliği, tipik yüz bulguları ve normal zekâ ile
karakterize otozomal resesif kalıtımlı bir sendromdur. Etiyolojisinde, CUL7 (%77;
MIM#273750), OBSL1 (%16; MIM#612921) ve CCDC8’de (%16; MIM#614205) bi-allelik
fonksiyon kaybı mutasyonlarının sorumlu olduğu bildirildiğinden moleküler tanıda CUL7 ile
başlayan algoritmik bir yaklaşım önerilmektedir. Kromozom 6p21.1’de lokalize CUL7’nin
kodladığı protein (Q14999-Pfam), evrimsel olarak korunmuş cul7, ANAPC10 ve cullin
domainlerinden oluşur. Bu çalışmada, İÜ, İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AD’da klinik
ve radyolojik bulgularla 3M Sendromu tanısı alan iki olguda CUL7 geninde saptanan 3 yeni
varyant sunulmaktadır.
Olgu 1; Akrabalık olmayan, 24 yaşındaki sağlıklı anne ve babanın 3. gebelikten doğan
(G3A2P1), antenatal başlangıçlı boy kısalığı ve SGA doğum bulgularıyla yönlendirilen 3 aylık
erkek çocuğunda dismorfik yüz ve radyolojik bulgularla 3M sendromu klinik tanısı konuldu.
Olgu 2; 1. derece kuzen olan sağlıklı anne ve babanın (39 ve 45 yaş) 3. gebeliklerinden
(G3P3A0) doğan 3 4/12 aylık erkek olgu dismorfizm nedeniyle polikliniğimize yönlendirildi.
Antenatal başlangıçlı büyüme geriliği nedeniyle 1 aylıkken Lizozomal depo hastalıkları, CDG
ve Nieman Pick açısından yapılan metabolik testler ve spinal muskuler atrofi açısından yapılan
moleküler analizlerde patoloji saptanmamıştı. Klinik genetik ve radyolojik bulgularla 3M
sendromu ön tanısı konuldu. Olgularda ilk aşamada CUL7 (NM_014780, NP_055595) geninin
26 ekzonu ve ekzon-intron bölgeleri Sanger yöntemiyle dizilendi.
Olgu 1’de, tanımlanmış ancak hastalık ilişkisi gösterilmemiş ekzon 25’de c.4582C>T
(p.Arg1528Ter, rs762714074) ve ekzon 24’de tanımlanmamış c.4531C>T(p.Pro1511Ser)
varyantları heterozigot olarak saptandı. Parental inceleme olgudaki birleşik heterozigotluğu
gösterdi. Olgu 2’de ekzon 4'de heterozigot c.1221G>T (p.Val407=) ve intron 4'de heterozigot
c.1233+6T>G saptandı. Literatürde bildirilmemiş olan bu iki farklı varyantın in silico analizleri,
kırpılma hatasına yol açabileceğini öngörmekteydi. Bi-allelik kalıtımın araştırılması için aile
içi segregasyon analizi planlandı.
Olgu 1’deki bi-allelik kalıtım ile uyumlu varyantlardan birinin cullin domaininde yer alması ve
diğerinin erken dur kodonuna yol açması CUL7 ilişkili 3M sendromu’nu desteklerken olgu
2’deki tanımlanmamış, kırpılma hatasına yol açması beklenen varyantların tesadüfi benign
varyant olasılığının dışlanması için öncelikle bi-allelik kalıtımın gösterilmesi ve aile ağacı
genişletilerek segregasyon analizi ile genotip-fenotip ilişkisinin araştırılması önemlidir.
Segregasyon analizinin yapılamadığı durumlarda RNA incelemesi ile varyantın kırpılma
hatasına yol açtığının in vitro olarak gösterilmesi gerekir.