PGC1 alpha Transcriptional Adaptor Function Governs Hepatitis B Virus Replication by Controlling HBcAg/p21 Protein-Mediated Capsid Formation


Creative Commons License

Shalaby R. E. , Iram S., Cakal B. , Oropeza C. E. , McLachlan A.

JOURNAL OF VIROLOGY, vol.91, no.20, 2017 (Journal Indexed in SCI) identifier identifier identifier

  • Publication Type: Article / Article
  • Volume: 91 Issue: 20
  • Publication Date: 2017
  • Doi Number: 10.1128/jvi.00790-17
  • Title of Journal : JOURNAL OF VIROLOGY

Abstract

PGC-1αTranscriptional Adaptor Function Governs Hepatitis B Virus Replication by
Controlling HBcAg/p21 Protein-Mediated Capsid Formation

ABSTRACT In the human hepatoma cell line Huh7, the coexpression of the coactivators
peroxisome proliferator-activated receptor [1] coactivator 1 (PGC1), cyclic AMP-responsive element binding protein binding protein (CBP), steroid receptor coactivator 1 (SRC1), and protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) only modestly
increase hepatitis B virus (HBV) biosynthesis. However, by utilizing the human embryonic kidney cell line HEK293T, it was possible to demonstrate that PGC1 alone can support viral biosynthesis independently of the expression of additional coactivators
or transcription factors. In contrast, additional coactivators failed to support
robust HBV replication in the absence of PGC1. These observations indicate that PGC1 represents a novel adaptor molecule capable of recruiting the necessary
transcriptional machinery to the HBV nucleocapsid promoter to modestly enhance
viral pregenomic 3.5-kb RNA synthesis. Although this change in transcription is associated with a similar modest change in hepatitis B virus core antigen polypeptide
(HBcAg/p21) synthesis, it mediates a dramatic increase in viral capsid production
and robust viral replication. Therefore, it is apparent that the synthesis of cytoplasmic
HBcAg/p21 above a critical threshold level is required for the efficient assembly
of HBV replication-competent viral capsids. IMPORTANCE Hepatitis B virus (HBV) is a major human pathogen, and novel targets for the development of additional therapeutic agents are urgently needed. Here we demonstrate that the coactivator peroxisome proliferator-activated receptor [1] coactivator 1(PGC1) serves as a unique adaptor molecule for the recruitment of additional coactivator proteins, which can finely regulate HBV transcription. The consequence of this precise regulation of viral RNA levels by PGC1is a subtle increase in cytoplasmic HBcAg/p21 polypeptide translation, which shifts the equilibrium from dimer formation dramatically in favor of viral capsid assembly. These findings suggest that both PGC1 and capsid assembly may represent attractive targets for the development of antiviral agents against chronic HBV infection.
KEYWORDS PGC1, capsid assembly, hepatitis B virus, transcriptional coactivators

 

PGC-1α Transkripsiyonel Adaptör Fonksiyonu HBcAg/p21 Protein-Aracılı Kapsid Oluşumunu Kontrol Ederek Hepatit B Virüs Replikasyonunu Düzenler

Özet: İnsan hepatoma hücre hatlarında peroksizom proliferatör aktive edici reseptör gama koaktivatör1α (PGC-1α), Siklik AMP yanıt elementine bağlanan proteine bağlanan protein (CBP), steroid reseptör koaktivatör 1 (SRC1) ve protein arjinin metil transferaz 1’in (PRMT 1) koekspresyonu Hepatitis B virüs (HBV) biyosentezini kısmi düzeyde artırır. İnsan embriyonik böbrek hücre hatları kullanılmasına rağmen PGC-1α’nın tek başına ek koaktivatör ve transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonundan bağımsız olarak viral biyosentezi destekleyebildiğini göstermek mümkün olabildi. Buna karşın PGC-1α yokluğunda ek koaktivatörlerin varlığı HBV repikasyonunu güçlü bir şekilde desteklememektedir. Bu gözlem ve veriler PGC-1α’nın 3.5 kb’lik pregenomik RNA’nın sentez düzeyinin artırılmasında HBV nükleokapsid promotor ile ilişkili transkripsiyonel makineler için gerekli yeni bir adaptör molekül olduğuna işaret etmektedir. Transkripsiyon düzeyindeki bu değişim Hepatitis B virüs kor antijen polipeptid (HBcAg/p21) sentezinin benzer şekilde kısmen artışı ile ilişkili olmasına karşın bu kısmi artış viral replikasyonun daha güçlenmesi ve viral kapsid sentezinde önemli oranda artışa aracılık etmektedir. Sonuç olarak, kritik bir düzey üzerindeki sitoplazmik HBcAg/p21 sentezinin HBV replikasyonuna elverişli viral kapsidlerin kurgusu için gerekli olduğu anlaşılmaktadır

ÖNEM: Hepatitis B virüs önemli bir İnsan patojenidir ve ek terapötik ajanların geliştirilmesi için yeni hedeflere acilen ihtiyaç bulunmaktadır. Biz burada peroksizom proliferatör aktive edici reseptör gama koaktivatör1α’in (PGC-1α), HBV transkripsiyonunu daha verimli düzenleyebilen ek koaktivatörleri güçlendirici özgün bir adaptör molekül olarak  görev yaptığını gösterdik.  PGC-1α  tarafından viral RNA düzeylerinin bu hassas düzenlemenin önemi dimer formasyonu yönündeki dengeyi viral kapsid kurgusu lehine önemli oranda değiştiren HBcAg/p21 polipeptid translasyonunda kritik bir artıştır.  Bu bulgu ve veriler gerek PGC-1α  gerekse kapsid kurgusunun kronik HBV enfeksiyonuna karşı antiviral ajanların geliştirilmesi için dikkate değer hedefler olabileceğini önermektedir.

Anahtar Kelimeler: PGC-1α, kapsid kurgusu, hepatitis B virüs, transkripsiyonel koaktivatörler