NOONAN SENDROMU’NUN PRENATAL TANISINDA PTPN11 GEN ANALİZLERİNİN ETKİNLİĞİ

Creative Commons License

TOKSOY G., TEPGEÇ F., SARAÇ SİVRİKOZ T., KALELİOĞLU İ. H., DEMİR S., HAS R., ...Daha Fazla

JOURNAL OF ISTANBUL FACULTY OF MEDICINE-ISTANBUL TIP FAKULTESI DERGISI, cilt.84, sa.1, ss.34-39, 2021 (ESCI) identifier identifier

  • Yayın Türü: Makale / Tam Makale
  • Cilt numarası: 84 Sayı: 1
  • Basım Tarihi: 2021
  • Doi Numarası: 10.26650/iuitfd.2020.803356
  • Dergi Adı: JOURNAL OF ISTANBUL FACULTY OF MEDICINE-ISTANBUL TIP FAKULTESI DERGISI
  • Derginin Tarandığı İndeksler: Emerging Sources Citation Index (ESCI), TR DİZİN (ULAKBİM)
  • Sayfa Sayıları: ss.34-39
  • Anahtar Kelimeler: PTPN11, Noonan syndrome, increased nuchal translucency, cystic hygroma, pleural effusion, GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATION, PROTEIN-TYROSINE-PHOSPHATASE, MUTATIONS, SPECTRUM, FEATURES, CHILDREN, PHOSPHORYLATION, PREDICTION, SEQUENCE, FETUSES
  • İstanbul Üniversitesi Adresli: Evet

Özet

Amaç: Hücre büyüme, farklılaşma, yaşlanma ve siklus düzenlenmesinde
önemli rol oynayan RAS-MAPK (Rat-sarcoma-Mitogen-activated-
protein-kinase) yolağında bulunan 29 gendeki dominant
patojenik varyantların yol açtığı klinik grup “Rasopatiler” olarak
adlandırılır. En sık gözleneni Noonan sendromu (NS)’dur. Olguların
~%50’sinde NS ilişkili PTPN11 varyantları saptanır ve bu varyantların
%90’ı peptidin N-önündeki ilk SH2 ve C-yönündeki katalitik
domainini kodlayan bölgelerde ortaya çıkar. Prenatal evrede
artmış nukal kalınlık (NT) ve ayrıca kistik higroma, plevral efüzyon
ve asit gibi lenfatik sistem anomalilerinin yanı sıra kardiyak anomaliler,
polihidramniyos, ekstremite kısalığı ve makrosefali NS’nin
bulguları arasında sayılır. PTPN11 ilişkisi, kromozom anomalisi
dışlanmış NT bulgusu olan fetusların %2-3’ünde, ek NS bulgusu
olanlarda ise >%10 olarak bildirilmektedir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda, NS ilişkili Ultrasonografi (USG)
bulgusu olan, kromozom anomalisi dışlanmış 246 prenatal olguda,
farklı yaklaşımlarla çalışılan PTPN11 gen analiz sonuçları retrospektif
olarak değerlendirildi. Olguların 200’ünde genin hedef
ekzonları (ekzon 3, 4, 7, 8, 13 ve 14), 46 olguda ise tüm gen Sanger
dizileme yöntemi ile incelendi.
Bulgular: Genel seride beş olguda (%2) ikisi novel olan (p.P107S
ve p.M504T) beş farklı varyant hedeflenmiş ekzonlarda saptandı.
Bu beş olgunun ikisinde izole NT ve üçünde çoklu USG bulguları
mevcuttu. PTPN11 varyantı saptanmayan altı olguda, Rasopati

ilişkili diğer dört genin hedef bölge analizinde, iki olguda SOS1
ve gebelik terminasyonu yapılan üç olgunun birinde hedeflenmiş
gen panel testinde RAF1 geninde ilişkili patojenik varyantlar
saptandı. NS ilişkili patojenik varyant saptama oranı hem izole
NT grubunda hem de çoklu USG bulgulu grupta %2,3 idi.
Tartışma: Rasopatilerin %50 sinden sorumlu olan PTPN11 genindeki
patojenik varyantların %90’ı hedef ekzonlarda yer almaktadır.
Bu nedenle, ilk aşamada PTPN11 hedef ekzon analizi yapılmasının,
patogenezin açıklanamadığı olgularda ise genin diğer
ekzonlarının ve Rasopati ilişkili diğer genlerin incelenmesinin
fayda-maliyet açısından uygun bir yaklaşım olduğu belirlendi.
Anahtar Kelimeler: PTPN11, Noonan sendromu, artmış nukal
kalınlık, kistik higroma, plevral efüzyon

Objective: Dominant pathogenic variants in 29 RAS-MAPK
(Rat-sarcoma-Mitogen-activated-protein-kinase) pathway genes,
important for the regulation of cell growth, differentiation, aging
and cell-cycle, are responsible for RASopathies, Noonan syndrome
(NS) is the most common form. PTPN11 variants are detected
in 50% of the cases, 90% being identified in the first SH2
and in the catalytic domain at the N- and C-terminals of the peptide,
respectively. Increased nuchal translucency (NT), lymphatic
system anomalies (cystic hygroma, pleural effusion, ascites), cardiac
anomalies, polyhydramnios, short limb and macrocephaly
are the NS-associated prenatal findings. PTPN11 association is
reported in 2-3% of normal karyotyped fetuses with NT and in
>10% when other NS findings are included.
Material and Method: PTPN11 analysis with different approaches
in 246 normal karyotyped prenatal cases with NS-associated
USG findings were retrospectively evaluated. The targeted
PTPN11 regions in 200 and the whole gene structure of 46 cases
were examined by Sanger sequencing.
Results: Pathogenic variants, including two novel variants
(p.P107S and p.M504T), were identified in two fetuses with isolated
NT and in three fetuses with multiple USG findings, leading
to a 2% of detection rate, all found in targeted exons. Two
of six cases, further investigated for targets of four Rasopathy
genes, had causative genes in SOS1. One of three terminated fetuses, investigated for the targeted-gene panel, had a causative
gene in RAF1 genes. Both the isolated NT and multiple
USG finding groups revealed an equal detection rate of 2.3%.
Discussion: PTPN11 is responsible for 50% of RASopathies and
90% of the pathogenic variants are delineated in the targeted
exons. The rational, cost-effective approach for the clarification
of the genetic basis of RASopathies is screening the addressed
exons of PTPN11 followed by the other exons and other RASopathy
related genes.
Keywords: PTPN11, Noonan syndrome, increased nuchal translucency,
cystic hygroma, pleural effusion