Research Information System
VII. Ulusal Farmasötik Kimya Kongresi, İzmir, Turkey, 26 - 28 October 2024, pp.32, (Summary Text)
Hepatit C virüsü (HCV) ile enfekte bireylerin büyük çoğunluğunda kronik karaciğer hastalığı, siroz ve hepatoselüler karsinom gelişmektedir [1]. Virüslere karşı en etkin korumayı aşılar sağlamaktadır. Ancak, HCV’ne karşı etkili bir aşı henüz geliştirilememiştir. Günümüzde kullanılan anti-HCV ajanlardan NS3/4A proteaz inhibitörlerine karşı direnç gelişmesi NS5B RNA-polimeraz inhibitörlerini önemli bir hedef haline getirmiştir [2,3]. Bu çalışmada, bilinen non-nükleozit yapılı HCV-NS5B RNA-polimeraz inhibitörü bileşiklerin yapılarında bulunan karboksilik asit gruplarının biyoizosteri olarak davranması beklenen nitril, hidroksamidin, 5-okso-1,2,4-oksadiazol ve 5-tiyokso-1,2,4-oksadiazol grupları ile değişimi sağlanarak N-(1-sübstitüe 2-feniletil)-N-(3-sübstitüe benzil)-2,4-diklorobenzamid türevleri (6- 11) tasarlanmış, karboksilik asit gruplarının metabolizmasına bağlı meydana gelebilecek toksik etkileri ortadan kaldırmaları öngörülmüştür [4-6] (Şekil 1). Bu modifikasyonlarla sentezlenen, in siliko ADME profilleri değerlendirilen 6-11 bileşiklerinin HCV-NS5B RNA polimeraz inhibitörü etkileri incelenmiştir. En etkili bileşiğin R1=F ve R2=CN sübstitüe bileşik 6d (EC50= 3,72 µM, CC50= >50 µM) olduğu belirlenmiştir. Moleküler dinamik (MD) simülasyonlarında 6d ligandının tersiyer amit karbonili aracılığıyla enzimdeki (PDB: 1NHV, 4TLR) Tyr477 ve Ser476 rezidüleri ile doğrudan ya da su aracılı Hbağı etkileşimleri kurduğu gözlenmiştir.
Bu çalışma, Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) tarafından 2232-A Uluslararası Lider Araştırmacılar Programı çerçevesinde 118C312 numaralı proje ile desteklenmiştir. Projeye verdiği destekten ötürü TÜBİTAK’a teşekkürlerimizi sunarız.