Akademik Veri Yönetim Sistemi
6. Ege Endokrin Hastalıklar ve Genetik Sempozyumu, İzmir, Türkiye, 13 - 15 Şubat 2025, ss.75, (Tam Metin Bildiri)
Giriş:
P450 oksidoredüktaz (POR) genindeki
bi-allelik patojenik varyantlar, otozomal resesif kalıtımlı, kuşkulu genital
yapının da eşlik ettiği Antley-Bixler sendromu (ABS) (MIM#201750) ve steroidogenez
bozukluğuna (MIM#613571) neden olmaktadır. ABS, kraniyosinostoz, radyohumeral
sinostoz, orta yüz hipoplazisi, femoral eğrilik, kulaklarda şekil bozukluğu,
koanal atrezi, araknodaktili ve bozulmuş steroidogenez gibi çeşitli klinik
belirtiler ile karakterize, nadir bir sendromdur. POR geni (NM_001395413.1,
NP_001382342.1) 16 ekzonlu olup, 7q11.23 bölgesinde yer
almaktadır. Bu gendeki değişimlerin ilk kez 2004 yılında tanımlanmasından
bugüne kadar, 100 farklı patojenik varyant bildirilmiştir. Bu varyantlardan
yaklaşık %14'ü küçük insersiyonlarla ilişkilidir. Bu çalışmada ABS ile ilişkili
olduğu öngörülen yeni bir varyanta sahip iki kardeş sunulacaktır.
Olgular:
Kuşkulu genital yapı nedeniyle tetkik edilen 13 yaş 4 ay (1. olgu) ve 8 yaş 9
ay (2. olgu) olan iki erkek kardeş, POR eksikliği ön tanısıyla genetik
değerlendirme için gönderilmişti. Anne baba arasında 1. derece kuzen evliliği bulunmaktaydı.
Birinci
olgu, miadında, 3500 gram ağırlığında doğmuştu. Kuşkulu genital yapı nedeniyle
dört kez genital düzeltme operasyonu öyküsü vardı. Boyu 165 cm (0,64 SDS),
ağırlığı 53,5 kg (0,16 SDS) idi. Puberte muayenesi Tanner evre 2 ile uyumluydu.
İkinci
olgu, miadında, 3300 gram ağırlığında doğmuştu. Tek taraflı inmemiş testis
nedeniyle 1,5 yaşında orşiopeksi yapılmıştı. Boyu 140,5 cm (0,74 SDS), ağırlığı
31,5 kg (0,74 SDS) idi. Prepubertaldi.
Her
iki kardeşin fizik muayenesinde; brakisefali, radyoulnar sinostoz, fasiyal
dismorfizm (orta yüz hipoplazisi, frontal bossing, belirgin alın, prognatism),
proptozis, hipoplazik antiheliks ve ayaklarda parmak pozisyon anomalisi
mevcuttu. Bazal kortizol düzeyleri yetersiz (sırasıyla 9,7 ve 7,56 μg/dL),
progesteron düzeyleri yüksek (sırasıyla 28,5 ve 8,71 ng/mL) saptanmıştı.
Standart doz ACTH testlerinde kortizol yanıtı yetersiz saptandığından iki
kardeşe de hidrokortizon yerine koyma tedavisi başlanmıştı.
Genetik
analiz sonucunda her iki kardeşte de POR
geninde yeni (novel) homozigot c.1195_1196insCCTCGGAGC/p.(Pro396_Glu398dup)
insersiyonu saptandı. Literatürde daha önce bildirilmemiş olan bu değişim için
segregasyon analizinde ebeveynlerin taşıyıcı olduğu gösterildi. Saptanan bu
varyant toplumlarda çok nadir bildirilmiş olup, in silico analiz araçlarında ACMG kriterlerine göre "önemi
bilinmeyen değişim (VUS)" statüsünde yer almaktadır. Kodladığı genin
FAD_FR domaininde (PS51384) yer alan bu değişimin işlev kaybına neden olması
beklenmektedir.
Sonuç:
Bu çalışma, POR genindeki yeni bir varyantın her iki kardeşte POR
eksikliğine yol açtığını göstermiştir. Hastalar, klinik
ve moleküler özellikleriyle literatüre sunulmuştur.