SGLT-2 inhibitörlerinin vasküler etkilerinde NLRP3 inflamazomu ve senesensin rolünün değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Fakültesi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: AYLİN VİDİN ŞEN
Danışman: Fatoş İlkay Alp Yıldırım
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Diyabet kronik, düşük düzey inflamatuvar bir hastalıktır. Diyabette NLRP3 inflamazomu aktive olmakta ve diyabetik kardiyovasküler komplikasyonlar ile ilişkilendirilmektedir. Hücresel senesensin diyabet gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir mekanizma olduğu düşünülmektedir. Hiperglisemi, endotel hücre senesensinin önemli bir düzenleyicisidir. Bu çalışmada, diyabet ve kalp yetmezliği tedavisinde endikasyonu olan SGLT-2 inhibitörü Dapagliflozin'in insan İnternal Mamaryal Arter (İMA) ve Safen Ven (SV) gibi bypass greftlerinin vasküler reaktiviteleri üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi ve insan umbilikal ven endotel hücre (HUVEC) ve insan koroner arter endotel hücre (HCAEC) kültürlerinde NLRP3 inflamazom aktivasyonu ve senesens yolaklarında Dapagliflozin'in etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Diyabetik ve non-diyabetik hastalardan izole edilen greftler normoglisemik (5.5 mM) veya hiperglisemik (25 mM) koşullarda 0,5 µM Dapagliflozin ile 16 saat inkübe edilmiş sonrasında kasılma ve gevşeme yanıtları izole organ banyosu sistemi ile değerlendirilmiştir. HUVEC ve HCAEC hücrelerinin normoglisemik (5.5 mM) veya hiperglisemik (25 mM) koşullarda 48 saat boyunca 0,5 µM veya 1 µM Dapagliflozin inkübasyonu sonrası sitotoksisite, oksidatif stres, apoptoz, hücre döngüsü ve bunlarla ilişkili proteinlerin mRNA ve protein ekspresyonları, SA-β-gal boyama ile ise senesent hücre oranları belirlenmiştir. Dapagliflozin, diyabetik hastalardan izole edilen IMA ve SV greftlerinde ve non-diyabetik hastalardan izole edilen IMA greftlerinde hiperglisemi ile indüklenen vasküler reaktiviteyi azaltmış ve diyabetik IMA greftlerinde azalan endotel bağımlı gevşeme yanıtlarını iyileştirmiştir. HUVEC hücrelerinde hiperglisemi ile artan sitotoksisite, Dapagliflozin varlığında azalmıştır. Hiperglisemik koşulda Dapagliflozin ile inkübasyon NLRP3 inflamozom komponentinin bileşenleri olan ASC ve kaspaz-1 mRNA ve protein ekspresyonlarında azalma sağlamıştır. HCAEC hücrelerinde hiperglisemi ile artan p16 mRNA ekspresyonları, Dapagliflozin varlığında anlamlı düzeyde azalmıştır. HUVEC ve HCAEC hücrelerinde senesensi ifade eden SA-β-gal pozitif hücre oranında, Dapagliflozin ile anlamlı düzeyde azalmA gözlenmiştir. Çalışmamız, Dapagliflozin'in diyabetle indüklenen vazopazmda ve endotel disfonksiyonunda hem venöz hem de arteryal damar yataklarında olumlu etkileri olduğunu, söz konusu kardiyovasküler pleiotropik etkilerine, NLRP3 inflamazomu ve senesens ile ilişkili mekanizmaların eşlik ettiğini işaret etmektedir.