Hücresel Düzeyde Sirkadiyen Ritmin Periyod Uzunluğunu Değiştiren Moleküllerin Karakterizasyonu
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Fen Fakültesi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EBRU TORAMAN
Danışman: Mahmut Çalışkan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Canlıların davranışsal ve fizyolojik özelliklerinde gözlemlenen günlük ritmik değişimler, çevresel ışık-karanlık döngüsüne uyum sağlamak amacıyla ortaya çıkar ve bu değişimlerin temelinde yaklaşık 24 saatlik bir biyolojik saat mekanizması bulunur. Memelilerde bu saat, birbirini düzenleyen transkripsiyonel ve translasyonel geri besleme döngüleri (TTFL'ler) ile yönetilen hiyerarşik bir sistem şeklindedir. Moleküler düzeyde, CLOCK ve BMAL1 proteinleri bir araya gelerek E-box dizilerini tanır ve saatle ilişkili genlerin (CRY ve PER dahil) transkripsiyonunu başlatır. Sitoplazmada biriken CRY ve PER proteinleri, Casein Kinase Iε ile birlikte çekirdeğe taşınarak CLOCK:BMAL1 kompleksinin transkripsiyonel aktivitesini baskılar. Bu temel saat proteinlerinin aktivitelerini modüle edebilen küçük moleküller, sirkadiyen ritmin zamanlamasını dışarıdan kontrol etme potansiyeli taşır. Sirkadiyen ritmin bozulması durumunda ortaya çıkabilecek kanser, metabolik hastalıklar ve yaşlanma gibi çeşitli sağlık sorunları dikkate alındığında, bu tür moleküllerin tanımlanması oldukça önemlidir. Bu doğrultuda, İ. Halil KAVAKLI ve ekibi tarafından daha önce keşfedilen E9 adlı küçük molekülü, CLOCK proteinine bağlanan yeni bir bileşik olarak ayrıntılı biçimde inceledim. E9, hücreye zarar vermeden sirkadiyen periyodu uzatmış; CLOCK ve BMAL1 protein düzeylerini azaltmış ve bu proteinlerin çekirdeğe taşınmasını engellemiştir. Ayrıca CLOCK-BMAL1 etkileşimi zayıflamıştır. Bu sonuçlar, E9'un sirkadiyen saat mekanizmasını doğrudan etkileyebildiğini ortaya koymakta ve onu sirkadiyen ritim bozukluklarına bağlı metabolik hastalıklar, uyku bozuklukları ve kanser gibi durumlar için potansiyel bir terapötik aday haline getirmektedir.