Homosistinüri Tanılı Hastalarda İnvaziv Olmayan Tanı Yöntemleri İle Aterosklerozun Değerlendirilmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2008
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BAHAR ÇALIŞKAN
Danışman: Gülden Fatma Gökçay
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Homosistinüri otozomal resesif geçişli bir hastalık olup, trans-sülfürasyon basamağında görev alan sistatiyonin sentaz eksikliği ya da remetilasyon basamağında görev alan metiyonin sentaz aktivitesinde eksiklik, tetrahidrofolat metabolizma bozuklukları ya da kobalamin metabolizma bozuklukları sonucu gelişmektedir. Normal açlık plazma homosistein düzeyleri 5-15 mikromol/L'dir. 16-30 mikromol/L düzeyindeki artışlarda hafif, 31-100 mikromol/L düzeyindeki artışlarda orta, >100 mikromol /L düzeyindeki artışlarda ise yüksek homosistein seviyelerinden bahsedilir. Homosistinüriye neden olan hastalıklar içinde Sistatiyonin-beta-Sentaz (CBS) eksikliğine bağlı homosistinüri en önemli olanıdır. Hiperhomosisteinemide özellikle dört organ ya da organ sistemi belirgin olarak etkilenir; göz (lens dislokasyonu), iskelet sistemi (osteoporoz, dolikostenomeli ve araknodaktili), damar sistemi (ateroskleroz, tromboemboli) ve santral sinir sistemi (mental gerilik, konvülziyon). Düşük metiyonin, yüksek sistin içeren diyet, piridoksin, folat takviyesi, betain ve antitrombotik tedavi ile hastalığın kliniğinde hafifleme sağlanabilir.Günümüze kadar yapılmış pek çok çalışmada, hiperhomosisteineminin kardiyovasküler hastalık, ateroskleroz, arteriyel ve venöz tromboemboli gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilebileceği gösterilmiştir. İn vitro çalışmalarda, vasküler fonksiyon bozukluğu ve aterosklerozun, homosisteinin reaktif oksijen radikalleri oluşturan oto-oksidatif potansiyeli sonucu geliştiği gösterilmiştir. Asıl patoloji, artan kan akımına yanıt olarak normalde beklenen nitrik oksit salınımında ve/veya fonksiyon görmesindeki aksaklık olabilir. Diğer olası mekanizmalar arasında, damar düz kas hücrelerinde artış, ekstraselüler matriks değişimleri ve lipoprotein oksidasyonu sayılabilir. Ayrıca homosistein, endotel üzerine yaptığı tüm bu etkiler nedeni ile, trombin oluşumunu da dolaylı yoldan artırmaktadır.Sağlıklı endotele sahip damarda artan kan akımına yanıt olarak vazodilatasyon gelişir. Aterosklerozun erken evrelerinde bu akım artışına bağlı gelişmesi beklenen dilatasyon (flow mediated dilation, FMD) bozulmuş olarak izlenir. Aterosklerozun erken evre bulgularından bir diğeri de damar intima-media kalınlığındaki (İMK) artıştır. Yüksek rezolüsyonlu B-mod ultrasonografi (USG) ile damar initma-media kalınlığı ve damarda akıma bağlı vazodilatasyon belirlenebilir.Çalışmada, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Beslenme ve Metabolizma Polikliniğinden 1989-2007 yılları arasında homosistinüri tanısı ile izlenen ve tedavi edilmekte olan yaşları 10-34 yıl arasında değişen (ortalama: 21.4±7.8 yıl) 17 hasta ve bu hastalar ile yaş, ırk, cinsiyet ve ateroskleroz risk faktörleri açısından benzer olan, yaşları 11-34 yıl arasında değişen (ortalama: 21.5±7.8 yıl) sağlıklı 17 kontrolün brakiyal arter FMD ve karotis İMK'ları ölçüldü. Ölçüm öncesi her iki gruba da ekokardiyografik inceleme yapıldı.Homosistein düzeyleri hasta grubunda (ortalama: 130.15 ± 62.36 µmol/L) kontrol grubuna (ortalama:11.99 ± 4.38 µmol/L) kıyasla belirgin yüksekti (p=0.000). Hasta ve kontrol grubunda brakiyal arterden ölçülen akıma bağlı dilatasyonun ortalama değerleri sırasıyla %5.66 ± 4.70 ve %13.79 ± 8.31 olup, gruplar arası fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.001). Homosisteinin erken aterogenez üzerine etkilerini gösteren damar İMK artışı hasta grubunda kontrol grubuna göre belirgindi. Ortalama karotis İMK hasta grubunda 0.73 ± 0.11 mm, sağlıklı kontrollerde 0.46 ± 0.10 mm olup her iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). Ekokardiyografik incelemeler, hasta grubuna ilişkin ortalama sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) değerinin normal sınırlarda olmakla birlikte, yine normal sınırlarda olan kontrol grubu ortalama EF değerine göre azalmış olduğunu gösteriyordu (ortalama EF değerleri hasta ve kontrol grubu için sırasıyla: %71.42±8.47 ve %77.47±4.14 idi; p=0.014). Kalbin diyastolik fonksiyonunun bir göstergesi olan izovolümetrik genişleme süresi (isovolumetric relaxation time, IVRT) ise hasta grubunda (ortalama 109.46±13.49 msn) kontrol grubu (89.00±7.14 msn) ile karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlı derecede daha uzun bulundu (p=0.003).Çalışmanın ikinci bölümünde, yaşları 34-57 yıl arasında değişen (ortalama: 44.2±8.1 yıl) hasta grubundaki olguların 13 sağlıklı, zorunlu heterozigot ebeveyni ve bu ebeveynler ile yaş, ırk, cinsiyet ve ateroskleroz risk faktörleri açısından benzer olan ve çocuklarında hastalık bulunmayan, yaşları 34-57 yıl arasında değişen (44.4±7.7 yıl) 13 sağlıklı kontrolün brakiyal arter FMD ve karotis İMK'ları ölçüldü. Ölçüm öncesi her iki gruba da ekokardiyografik inceleme yapıldı.Ebeveyn grubu homosistein düzeyleri (ortalama: 14.04 ± 7.11 µmol/L) ile sağlıklı kontrollerin homosistein düzeyleri (ortalama:11.04 ± 2.14 µmol/L) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamasına karşın (p=0.167), ebeveyn grubunda brakiyal arter FMD değerleri kontrol grubu değerlerine göre belirgin azalmıştı. Ortalama FMD değerleri ebeveyn ve kontrol grubunda sırasıyla % 5.79 ± 5.14 ve %10.17 ± 5.03 olup, arada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı (p=0.038). Ortalama İMK değerleri ebeveyn grubunda 0.62±0.14 mm, kontrol grubunda ise 0.60±0.13 mm olup arada istatistiksel açısından anlamlı bir fark bulunmadı (p=0.705). Ekokardiyografik bulgular değerlendirildiğinde ebeveyn ve kontrol grupları için EF değerleri sırasıyla %73.11±5.81 ve %75.92±6.59 iken IVRT değerleri sırasıyla 111.12±11.35 msn ve 106.50±5.66 msn olup her iki değer açısından da gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu ( EF için p=0.259, IVRT için p=0.265).Çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde, kontrol grubundaki olgulara kıyasla azalmış FMD ve artmış karotis İMK değerlerine sahip homosistinüri hastalarında erken aterosklerotik değişikliklerin başlamış olduğu söylenebilir. Hasta grubundaki artmış IVRT değerleri kalbin diyastolik fonksiyonlarında, normal sınırlarda olmakla birlikte sağlıklı kontrollere göre azalmış EF değerleri ise kalbin sistolik fonksiyonlarında bozulmanın birer göstergesi olarak yorumlanabilir. Ebeveyn grubundaki olgular ile hastalık açısından taşıyıcı olmayan sağlıklı kontrollerin serum homosistein düzeyleri benzer olmasına karşın FMD değerlerinin ebeveyn grubunda daha düşük saptanması, bu bireylerde hastalığı taşıyor olmanın bir sonucu olarak vasküler yapının aterosklerotik değişikliklerden etkilenmeye başlamış olduğunun bir göstergesidir. Diğer sonografik bulgular (IVRT, EF) değerlendirildiğinde, ebeveyn grubu ve kontrol grubundaki olguların kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları açısından benzer oldukları görülmüştür.