Siprofloksazin’in Kitozan ile mikro- ve nanopartiküllerinin hazırlanması ve nazal olarak uygulanması üzerine çalışmalar
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Fakültesi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2003
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Duygu Gürcan
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Yıldız ERGİNER
Özet:ÖZET Çalışmamızın amacı, siprofloksazin HCI in, uygulama sıklığını azaltmak, gastrointestinal yan etkilerini gidermek, uzun süreli plazma konsantrasyonu elde etmek, hasta uyuncunu arttırmak amacıyla oral yola alternatif bir dozaj şekli geliştirmektir. Bu bağlamda; siprofloksazin HCI in vücutta parçalanabilen, güçlü mukoadezif özelliğe sahip doğal bir polimer olan kitozan ile mikro- ve nanopartiküllerin hazırlanması, seçilen formülasyonun in vivo olarak sıçanlara nazal yol ile verilmesi ve biyoyararlanımının saptanması amaçlanmıştır. Ön formülasyon çalışmalarıyla, siprofloksazin HCI in kitozan ile nazal uygulamaya elverişli küçük boyuttaki partiküllerinin oluşturulması için püskürterek kurutma yönteminin uygun olduğu saptanmıştır. Mikro- ve nanopartiküllerin hazırlanmasında, farklı etkenlerin deney sonuçları üzerindeki etkilerini zamandan kazanarak saptamak amacıyla 32 (iki değişken üç düzey) faktöriyel tasarımı ile 9 ayrı formülasyon (F1 - F9) belirlenmiş, ayrıca karşılaştırma amacı ile etkin madde içermeyen çapraz bağlama ajanı kullanılmayan (B1) ve %0.15, %0.30 konsantrasyonda çapraz bağlama ajanı içeren (B2, B3) boş mikroküreler de hazırlanmıştır. Hazırlanan mikrokürelerde; İR analizi, termal analiz (DSC), partikül büyüklüğü analizi, yüzey özelliklerinin incelenmesi, etkin madde miktar tayini, in vitro salım çalışmaları ile kinetik ve istatistiksel değerlendirmeler yapılmıştır. Bu çalışmalar sonucunda; etkin madde ile polimer arasında bir geçimsizlik olmadığı, püskürterek kurutma yöntemi ile 20 um den küçük partiküller elde edilebildiği ve çapraz bağlama ajanı konsantrasyonunun partikül boyutunu etkilemediği saptanmıştır. Çapraz bağlanmamış boş mikrokürelerin (B1) küresel ancak gözenekli bir yüzeye sahip olduğu, etkin madde yüklenmesi ile gözenekli görünümün ortadan kalkarak küresel ve düzgün yüzeyli mikrokürelerin elde edildiği görülmüştür. Ayrıca çapraz bağlanmamış mikrokürelerde agregat oluştuğu gözlenirken, çapraz bağlama ile agregasyonun ortadan kalktığı saptanmıştır. Bütün formülasyonlarda etkin madde yükleme kapasitesinin %74 ün üzerinde ve mikroküre verimlerinin %38 den fazla olduğu saptanmıştır. Çapraz 104bağlayıcı olarak ilave edilen glutardialdehit konsantrasyonunun arttırılması ile mikrokürelerdeki etkin madde yükleme kapasitesinin azaldığı bulunmuştur. Formülasyonlardan siprofloksazin HCI in vitro salımı incelendiğinde, mikrokürelerdeki etkin madde oranı arttıkça ilaç saliminin azaldığı görülmüştür. En yavaş ilaç salım profili gösteren formülasyonların F3, F6 ve F9 olduğu, %0.15 glutardialdehit içeren formülasyonlardan ilaç salım hızının yavaşladığı fakat %0.30 glutardialdehit içeren formülasyonlardan ise salınan ilaç miktarının daha fazla olduğu saptanmıştır. Formülasyon grupları arasında (F1-F3, F4-F6 ve F7-F9) in vitro salım sonuçlarının istatistiksel olarak değerlendirildiği anlamlılık testi ile salım profillerinin birbirinden anlamı olarak farklı olduğu bulunmuştur (p<0.05). Yapılan in vitro salım çalışmaları ve kinetik değerlendirmeler sonucu; F6 formülasyonu, matriks sistemlerden ilaç serbestleşmesinde istenen Higuchi Kinetiği'ne en fazla uyum sağlayarak en yavaş salım yapan formülasyon olması sebebiyle in vivo çalışmalar için en uygun formülasyon olarak seçilmiştir. Bu formülasyon Wistar albino sıçanlara nazal olarak uygulanmıştır. Elde edilen in vivo sonuçlara göre; mikrokürelerin uzun etki gösterdiği ve ilacın absolü biyoyarlanımının %32.93±5.37 ve oral uygulamaya göre hesaplanan relatif biyoyararlanımın ise %384.19±62.62 olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak bu çalışmada, siprofloksazin HCI in püskürterek kurutma yöntemi kullanılarak kitozan ile mikrokürelerinin elde edilebildiği, bu mikroküreler ile uzatılmış salım sağlandığı ve siprofloksazin HCI mikrokürelerinin oral yola alternatif olarak nazal yol ile uygulanabileceği gösterilmiştir. 105