Yeni Tanı Akut Lenfoblastik Lösemi Hastalarının RNA Dizileme Analizleriyle Risk Sınıflandırması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü, Genetik Ana Bilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: EDA SUN

Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Müge Sayitoğlu

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

B-hücreli Akut lenfoblastik lösemili (B-ALL) ergen ve genç erişkin (AYA) hastalarının yönetimi, çocuklardan veya yaşlı erişkin hastalardan farklı zorluklarla karşı karşıyadır. Kapsamlı bir teşhis yaklaşımı ile tüm genetik değişikliklerin eşzamanlı analizine imkân veren bir teknik ile doğru sınıflandırma, hastaların etkili bir şekilde tedavi edilmesi için önem taşımaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasının 2016 yılındaki güncellemesinde kılavuzlara dahil edilen B-ALL alt türlerinden olan Philadelphia kromozomu benzeri ALL "Ph-like", AYA B-ALL hastalarının %25'ini oluşturur ve en heterojen olanıdır. Teşhisi zordur, ileri moleküler analizler gerektirir ve bu hasta grubu rutin klinik testler ile hastaya özgü hedefli tedaviye yönlendirilememektedir. Bu tez çalışmasında ilk olarak Alman çalışma grubu Walter ve ark.'dan temin edilen 207 B-ALL hastasına ait "count" verisi Rassal Orman makine öğrenme algoritmasında "Ph-like" hastaları sınıflandırmak için geliştirilecek model için eğitim veri seti olarak kullanılmıştır. Ardından RNA dizilemesini yaptığımız 9 hastanın bu model kullanılarak "Ph-like" sınıflaması yapılmış, buna ek olarak, hastalarımızın füzyon ve tek nükleotid varyasyon (SNV) analizleri gerçekleştirilmiş ve hedefe yönelik tedaviye yönlendirilebilecek varyasyonlar belirlenmiştir. Yüksek hassasiyette ve düşük hata oranına (%97 ve %33) sahip 21 gen eğitilen modelimizde üç hastamız "Ph-like" olarak sınıflanmıştır. Bu üç hastalarda, literatürde daha önceden tanımlanan TPM4::KLF2, EBF1::PDGFRB ile RCSD1::ABL1 füzyonları saptanmıştır. Bu bulgu modelimizin doğruluğunu performan değerlerine ek olarak güçlendirmektedir. Ayrıca diğer sınıfta bulunan hastalarda ise CDKN2B::LY665B, DUS3L::PRR22 ve CTSD::IFITM10 füzyonları saptanmıştır. Her iki grupta da B-ALL hasta grubunda sıklıkla görünen SNV'ler tespit edilmiştir. Klinikte belirlenmesi zor olan "Ph-like" hasta grubunu sınıflandırabilecek algoritmalar konvansiyonel teknikler temellidir ve hassasiyetleri düşüktür. Geliştirdiğimiz bu makine öğrenmesi algoritması ile hem yüksek doğrukla bu hastalar tanımlanabilecek hem de bu hasta grupları tanımlandıkça tanı/takip/tedavide kullanılabilecek moleküler adaylar tanımlanabilecektir.