Fumonisin B1'in Kanser ile İlişkili Yolaklarda Rol Oynayan Genler Üzerine Etkilerinin Hücre Kültürlerinde Araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Fakültesi Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2020

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Şeyda Ömerustaoğlu Bayoğlu

Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Sibel Özden

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Mısır ve benzeri ürünlerin Fusarium türleri tarafından kontamine olmasıyla karşımıza çıkan Fumonisin (FB1) insan ve hayvan sağlığı açısından yüksek risk oluşturmaktadır. Yapılan çalışmalarda, FB1'in hepatotoksik, nefrotoksik, nörotoksik, immunotoksik ve teratojenik etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Kanser gelişiminde rol oynadığı bilinen FB1'in sfinganin birikmesine sebep olarak sfingolipid biyosentezine yol açmakta ve böylelikle kanserde rol oynayan hücre çoğalması, apoptoz gibi yolaklarda rol oynadığı belirtilmektedir. Ayrıca, FB'in genotoksik özellikte olmadığı karsinojenez sürecinde epigenetik mekanizmalar üzerinden de etkisini gösterebileceği öne sürülmektedir. Tez çalışmasında, FB1'in toksisitesinde epigenetik mekanizmalardan DNA metilasyonunun rolünün araştırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla, insan böbrek hücrelerinde (HK-2) FB1'in global DNA metilasyonu, tümör baskılayıcı genlerin DNA metilasyonu ve değişiklik gözlenen genlerin ekspresyonu araştırılmıştır. FB1, MTT ve NRU testleri ile sırasıyla %34 ve %38 oranında hücre ölümüne sebep olduğu gösterilmiş olup, FB1'in %50'lik inhibisyon konsantrasyonu (IC50) hesaplanamamıştır. HK-2 hücrelerinde 10; 50 ve 100 µM konsantrasyonlarda 24 saat FB1 maruziyeti gerçekleştirildi. 100 µM konsantrasyonda FB1 maruziyetinin global DNA metilasyonunu 2,23 kat arttırdığı gözlenirken, bu durumun DNMT enzimlerindeki değişiklikler ile ilişkili olmadığı gözlendi. FB1'in tümör baskılayıcı genlerde metilasyon üzerine etkileri panel arrayler kullanılarak araştırılmış olup, FB1'in birçok gende 50 ve 100 µM konsantrasyonlarda metilasyon seviyelerinde anlamlı derecede artışa sebep olduğu gözlenmiştir. Metilasyonda değişiklik gözlenen genlerden bazıları seçilmiş olup (CD44, CDKN1A, CDKN2B, CTNNB1, MYC, PTEN, RASSF ve p16), FB1 maruziyetinin bu genlerin de ekspresyonlarında artan metilasyon ile uyumlu anlamlı derece azalmalara sebep olduğu gösterilmiştir. Tez çalışmasının, FB1'in kanser yolaklarında rol oynayan mekanizmalar üzerine yapılan çalışmalara katkı sağlanması beklenmektedir.