Karbonik Anhidraz hCA IX/XII Enzim İnhibisyonu Gösterebilecek Sülfonamid Artığı Taşıyan Triazol Türevi Yeni Moleküller Üzerine Çalışmalar
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Meslek Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Lala AHMADOVA
Danışman: Özlen Güzel Akdemir
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu doktora tezinin temel amacı, güncel literatür bilgileri doğrultusunda, düşük dozlarda etkili, yan etkileri azaltılmış, tümör hücrelerine seçici ve direnç gelişimini engelleme potansiyeline sahip yeni antikanser ilaç adaylarının tasarımı ve sentezini gerçekleştirmektir. Bu doğrultuda, çalışmanın ilk aşamasında 4-aminobenzensülfonamid (1) bileşiğinden başlayarak 4-izotiyosiyanatobenzensülfonamid (2) sentezlenmiş, ardından bu bileşiğin hidrazin hidrat ile tepkimesi sonucunda N-(4-sülfamoilfenil)hidrazinkarbotiyoamid (3) elde edilmiştir. Diğer yandan, (non)sübstitüe anilin türevlerinden (A1-A23) yola çıkılarak karşılık gelen azid türevleri (B1–B23) sentezlenmiş, bu azid türevleri ise 1-[5-metil-1-(non)sübstitüefenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etan-1-on türevlerine (C1-C23) dönüştürülmüştür. Son aşamada, bileşik 3 ile C1-C23 türevleri arasında gerçekleştirilen reaksiyon sonucu 2-[1-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etiliden]-N-(4-sülfamoilfenil)hidrazin-1-karbotiyoamid türevleri (4a-4z) elde edilmiştir. Tüm sentezlenen bileşiklerin yapısal doğrulama ve saflık analizleri, çeşitli analitik ve spektral yöntemlerle gerçekleştirilmiştir. Final ürünler olan 4a-4z türevlerinin, kanserle ilişkili karbonik anhidraz izoenzimleri hCA IX ve hCA XII ile hedef dışı izoenzimler hCA I ve hCA II üzerindeki enzim inhibisyon aktiviteleri değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlar, bu bileşiklerin hCA IX ve XII'ye karşı benzer inhibisyon aralıklarında etkili olduğunu göstermiştir (Ki değerleri: hCA IX için 16,2-156,1 nM; hCA XII için 15,0-183,9 nM). Ayrıca, bu bileşiklerin hCA I'e kıyasla hCA II üzerinde daha düşük inhibisyon gösterdiği ve bu nedenle daha seçici olduğu belirlenmiştir. Özellikle bileşik 4b, hem hCA IX (Ki=24,8 nM) hem de hCA XII (Ki=15,0 nM) üzerinde yüksek inhibitör etkinlik göstermiştir. Bununla birlikte, 4b, 4o, 4p, 4r ve 4v bileşikleri hCA IX izoenzimi için en düşük inhibisyon değerlerine sahip adaylar olarak öne çıkmıştır (sırasıyla Ki=24,8; 28,4; 16,2; 26,0 ve 28,4 nM). hCA XII'ye karşı ise en etkili bileşikler 4b (Ki=15,0 nM) ve 4l (Ki=28,1 nM) olarak belirlenmiştir. Ayrıca, 4a-4z türevi bileşiklerin farmakokinetik özellikleri Schrödinger LLC'nin QikProp modülü kullanılarak hesaplanmıştır. Bu kapsamda hidrojen bağı sayısı, lipofiliklik (logP), suda çözünürlük (logS), serum albümin bağlanması, Caco-2 geçirgenliği, kan-beyin bariyeri geçirgenliği, metabolik reaksiyon sayısı, polar yüzey alanı, oral absorbsiyon düzeyi ve Lipinski kurallarına uygunluk gibi 11 ADME parametresi değerlendirilmiştir.