Kolorektal kanser hastalarında APC ve K-Ras genleri ile ilişkili miRNA Ekspresyonlarının İncelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Nesibe Yılmaz
Eş Danışman: ÖZLEM TİMİRCİ KAHRAMAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kolorektal kanser tüm dünyada en sık görülen kanser türlerinden biridir. Kolorektal kanser gelişiminde önemli patojenik yollardan biri adenomatöz polipozis koli (APC)/β- katenin yoludur. Bu yolda ilk olarak APC tümör baskılayıcı geninin mutasyonu, ardından tipik olarak K-ras mutasyonu, 18q21'deki kanser baskılayıcı geninin delesyonu ve son olarak bir tümör baskılayıcı gen olan tümör protein 53 (TP53) geninin kaybı gelişir. Mikro RNA (miRNA)' lar, tek iplikli, 18-24 nükleotid uzunluğunda, protein kodlamayan, hücreler tarafından doğal olarak üretilen RNA'lardır. Hedef mesajcı RNA' ya (mRNA) bağlanarak genin ifadesini (ekspresyonunu) düzenlerler. miRNA' ların farklı kanser tiplerinde anormal ifade paternleri göstermesi, tümörigenezde önemli rol oynadıklarını akla getirmiştir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda kolorektal kanser gelişiminde rol oynayan APC ve K-ras genlerinin mutasyonları üzerinde durulmuş olsa da bu genlerin düzenlenme mekanizmasında yer alan miRNA' lar üzerinde geniş çaplı bir araştırma yapılmamıştır. Bu çalışmaya, kolorektal kanser tanısı almış 47 hasta ile ailesinde ve kendisinde kanser hikayesi bulunmayan 50 sağlıklı birey dahil edildi. Hasta grubundaki bireylerin serum, tümör ve tümör içermeyen dokularındaki ve sağlıklı kişilerin serumlarındaki miR-27, miR-663, miR-217, miR-181d' nin ve APC ile K-ras genlerinin ekspresyon düzeyleri qRT-PCR yöntemiyle incelendi Verilerimiz, miR-217, mR-181d, miR-663, miR-27 ve K-ras ifadelerinin kolorektal kanser dokularında normal dokulardan daha yüksek olduğunu gösterdi. APC geni ifadesi normal dokularda daha yüksek bulundu (p = 0,007; % 95 CI = 0,47-2,95). Kolorektal kanser hastalarının serum örneklerinde sağlıklı kontrollere göre miR-663 düzeyleri istatistiksel olarak artmıştı (p = 0,02; % 95 CI = 0,16-2,14). Kolorektal kanserli dokularda, miR-217, miR-181d ve miR-27 düzeyleri daha yüksek bulunurken (p = 0,004; p = 0,001 ve p = 0,001 sırasıyla), hastaların serum örneklerinde miR-663 seviyeleri daha yüksek bulundu (p = 0,02). Tümör dokularında artmış miR-27 ve miR-663 ekspresyon seviyelerinin, tümör dokularında azalmış olan APC geni ifadeleri ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır. Tümör baskılayıcı gen olan APC'nin ifadesini baskılayan miR-27 ve miR-663'ün kolorektal kanser gelişiminde onkojenik miRNA'lar olarak rol oynadığı söylenebilir. Ayrıca, tümör dokuda artan miR-181d, miR-217 ve K-ras ifade seviyelerinin kolorektal kanser gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir.