İzole Sıçan Kalbinde İskemi/Reperfüzyon Hasarında Angiotensin Tip I ve Angiotensin Tip II Reseptör Blokajının Rolü
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Fen Fakültesi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Aysu KILIÇ
Danışman: Ebru Gürel Gürevin
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Renin-angiotensin sistemi (RAS), kan basıncının düzenlenmesinde, vücudun sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanmasında önemli rolü olan sistemlerden biridir. Angiotensin (Ang ) II, RAS'ın vazokonstriksiyon, aldosteron salınımı, antidiüretik hormon sentezi, sempatik aktivasyon ve böbrek tübüllerinden tuz emilimi gibi etkilerini gerçekleştiren esas hormonudur. Angiotensin II, kalpte kalsiyum konsantrasyonunun artışına bağlı olarak düzensiz kasılmalara neden olur. Aynı zamanda AT I ve AT II gibi spesifik reseptörlerinin aktivasyonuyla, kalp hücrelerinde sistolik/diyastolik fonksiyonları, apoptozu ve hipertrofiyi düzenlediği bilinmektedir. İzole kalp çalışmalarında, AT I ve AT II reseptörlerinin blokajına dayanan tedavi yöntemlerinin iskemi/reperfüzyon (IR) hasarında kalp koruyucu olduğu ileri sürülmüştür. Çalışmamızda, AT I reseptör blokeri Losartan, AT II reseptör blokeri PD123319'un tek başlarına ve birlikte uygulanması ile izole perfüze sıçan kalbinde IR hasarındaki etkilerinin belirlenmesi amaçlanmış ve AT II reseptörlerinin kalp hastalıklarındaki rolleri tespit edilmeye çalışılmıştır. Çalışmada, deney hayvanı olarak yetişkin 3 aylık, ağırlıkları 250-300 g arasında değişen 40 adet erkek Wistar albino sıçan kullanılmıştır. Hayvanlar 5 gruba ayrılarak, kontrol ve IR gruplarının yanında Losartan (20 mg/kg), PD123319 (20 mg/kg) ve Losartan+PD123319'un birlikte uygulandığı IR grupları oluşturulmuştur. Deney esnasında kalpler, Langendorff izole kalp sistemine in situ kanülasyon yöntemi ile asılmış ve kardiyodinamik parametreler (sol ventrikül içi basıncı, perfüzyon basıncı, sistolik basınç, diyastolik basınç ve kalp vurumu) deney boyunca kaydedilmiştir. Ayrıca, deney sonunda kalpler biyokimyasal analizler için alınmış ve elde edilen veriler istatistiksel olarak değerlendirilmiştir. İzole edilen sıçan kalplerinde, IR'den kaynaklanan hasarlar deney boyunca düzelmezken, Losartan ve PD123319'un ayrı ayrı ve birlikte uygulanması ile kardiyodinamik parametrelerde kısmi bir geri dönüş gözlenmiş, geri dönüşün PD123319 grubunda daha belirgin olduğu tespit edilmiştir. Hücresel hasarı göstermek için kullanılan kreatin kinaz-MB ve kardiyak troponin T, inflamasyon belirteci olarak miyeloperoksidaz, lipit peroksidasyonunun göstergesi olarak malondialdehit, nekrozun belirteci olarak laktat dehidrogenaz düzeylerinde, IR grubunda anlamlı bir artış belirlenirken, bloker uygulanan tüm gruplarda bu artışın azaldığı gösterilmiştir. Hücresel endojen antioksidan düzeylerinin tespit edilmesi için ölçülen glutatyon peroksidaz ve süperoksit dismutaz düzeylerinin IR grubunda anlamlı derecede düşük, bloker uygulanan tüm gruplarda ise yüksek olduğu tespit edilmiştir. Angiotensin II, renin, TRPC1, TRPC3, TRPC6 ve TRPC kanalları ile etkileşime giren ve bir adaptör protein olarak işlev gösteren ENKUR düzeylerinin, IR uygulaması ile arttığı, her iki antagonistin uygulanmasıyla azaldığı belirlenmiştir. Bütün bu parametreler üzerinde, sadece PD123319 uygulaması yapılan IR grubunun etkisinin daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca, IR grubunda total oksidan kapasite ve oksidatif stres indeksinin yükseldiği; Losartan, PD123319 ve her iki antagonistin birlikte uygulanmasının bu düzeyleri düşürdüğü görülmüştür. IR grubunda düşük olan total antioksidan kapasitenin ise, PD123319'un tek başına ve Losartan ile birlikte uygulandığı gruplarda arttığı belirlenmiştir. Sonuç olarak, kardiyodinamik veriler değerlendirildiğinde, IR hasarının miyokardiyal fonksiyon bozukluğuna neden olduğu, Losartan ve PD123319 uygulamasının bu hasara karşı kalbi koruyucu rollerinin olduğu, ancak bu koruyuculukta PD123319'un kısmen daha etkili olduğu belirlenmiştir. Biyokimyasal olarak hasar belirteçleri analiz edildiğinde, IR'nin kalp dokusunda hücresel hasara yol açtığı, bloker uygulaması yapılan tüm gruplarda bu hasarın azaldığı, antioksidan enzimlerin ise arttığı, angiotensin II'nin kardiyak fonksiyonları düzenleyici etkisinde TRPC1, 3 ve 6 kanallarının rolü olduğu sonucuna varılmıştır.