Ketiapin fumarat etkin maddesini içeren uzatılmış salımlı tablet formülasyonlarının yapay sinir ağları ile tasarımı

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Fakültesi Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2014

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Esher Özçelik

Danışman: Yıldız Erginer

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Bu çalışmada Ketiapin Fumarat'ın değiştirilmiş salım tablet formülasyonunun kalite tasarımı ile bir nöro-bulanık mantık uygulaması olan FormRules V3.32 ve INForm V.4 ANN ile INForm V.4 GEP programları kullanılarak bulunması ve referans ürüne benzer olabilecek formülasyonun daha çabuk tespit edilebilmesi amaçlanmıştır. Ketiapin Fumarat dibenzotiazepin türevi bir ilaçtır ve şizofrenide kullanılmaktadır. Türkiye'de ve dünyanın birçok ülkesinde hemen salım ile uzatılmış salım yapan preparatları mevcuttur. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak dozu, konvansiyonel tablette günde 150-750 mg arasında değişebilmekte fakat uzatılmış salımlı tabletlerde ise 400 miligramı aşmamaktadır. Tasarımda kalite (QbD), ürünün geliştirilmesi ve prosesin planlanmasında üretim değişkenlerini ve formülasyonu kontrol etmek, buna bağlı olarakta değişkenlerin bu süreçteki etkisini anlamayı sağlamak amacıyla kullanılan sistematik bilimsel bir yaklaşımdır. Buna göre ICH Q8-Q9-Q10 kılavuzları kapsamında bulunan QbD yaklaşımı çerçevesinde formülasyonda kritik olan parametreler tespit edilerek tasarım çalışması şekillendirilmiştir. Hazırlanan uzatılmış salımlı tablet formülasyonlarında, polimer tipi (Karbopol 974P veya Ksantan zamkı), polimer konsantrasyonu (Karbopol 974P: %10-30-50, Ksantan zamkı: %15-25-35) kritik kalite özelliklerini, elek boyutu ise (0,8 mm ve 1,4 mm) kritik proses parametresini temsil etmektedir. Bu kriterlerde değişen 12 farklı tablet formülasyonu üretilerek, fiziksel (ortalama ağırlık, sertlik, çap ve kalınlık, % ufalanabilirlik) ve kimyasal (miktar tayini ve çözünme hızı testi) testler uygulanmış ve elde edilen analiz sonuçları çıktılar olarak Intelligensys Ltd. şirketinin FormRules V3.32, INForm V.4 ANN ve INForm V.4 GEP programlarını eğitmek amacıyla kullanılmıştır. Aynı analizlerin yapıldığı referans ürün olan Seroquel 200 mg XR Uzatılmış Salımlı Tabletin (Astra Zeneca) farklı pH'lardaki sonuçları ile programın önerdiği formülasyona (F13) 3 farklı pH'da (1,2; 4,5 ve 6,8) çözünme hızı testi yapılmış ve sonuçlar f2 benzerlik testi ile karşılaştırılmış, programın önerdiği formülasyonun uygunluğu teyit edilmiştir. Böylece yapay zeka teknolojilerinin ve tasarımda kalite yaklaşımının ürün geliştirme safhasında geleneksel yöntemlere göre zaman ve maliyet tasarrufu sağladığı görülmüş ayrıca Ketiapin fumarat'ın uzun salımlı tablet formülasyonu başarıyla hazırlanmıştır. Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje no: 26586 Anahtar Kelimeler: Ketiapin fumarat, Tasarımla kalite, yapay sinir ağı, nöro-bulanık mantık, uzatılmış etkili salım sistemleri