pankreas kanseri tedavisine yönelik gemsitabin ve vismodegib içeren misellerin hazırlanması ve karakterizasyonu
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MELEK KARACA
Danışman: Yıldız Erginer
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Hedgehog (Hh) sinyali pankreas duktal adenokarsinoması gelişiminde ve metastasında önemli bir rol oynamaktadır. Hastalığın tedavisinde ilk seçenek olan Gemsitabin (GEM)' in kullanımı hızlı metabolizmaya uğraması ve kısa yarı ömrü sebebiyle sekteye uğramaktadır. Birden fazla ilaç kullanılarak uygulanan kombinasyon tedavisi yaklaşımı kanser tedavisinde umut vadeden bir yaklaşımdır. Bu tez çalışmasında, poli (etilen glikol)-blok-poli(2-metil-2-karboksil-propilen karbonat)-graft-dodekanol (mPEG-b-PCC-g-DC) kopolimeri sentezlenerek bu kopolimere GEM konjuge edilerek miselleri hazırlanmış veya hidrofobik bölgesine bir Hh inhibitörü olan vismodegib (GDC-0449) enkapsüle edilmiştir. Çalışmanın amacı ise bu misellerin kombinasyonunun tekli misel formülasyonlarına göre Hh sinyalini inhibe etmede ve pankreas kanserinin proliferasyonu ve metastazını engellemede daha etkili olup olamayacağının gösterilmesidir. Tez çalışması sonucunda, GEM' in konjugasyon sonrası in vivo stabilitesinin etkili şekilde artırıldığı bunun da daha yüksek antitümör etki sağladığı gösterilmiştir. Enkapsüle olan Vismodegib' in yaklaşık %80' i ve konjuge olmuş GEM' in yaklaşık %19' u in vitro pH 5.5' de 48 saatte uzatılmış salım ile salınmıştır. MIA PaCa-2 kanser hücre hattı üzerine yapılan çalışmada misel kombinasyonunun tekli misel formülasyonlarına göre hücrelerin invazyon, migrasyon ve koloni oluşturma potansiyellerini anlamlı derecede inhibe ettiği gösterilmiştir. Kombinasyon miselleri ile tedavi tekli misel formülasyonlarına göre PARP kesilmesinde ve Bax ekspresyonunda fark edilebilir bir artış sağlamıştır. İn vivo ve in vitro çalışmalar sonucunda, misel kombinasyonunun etkili şekilde tümör büyümesini engellediği, apoptozisi artırdığı, Hh ligandları PTCH-1 ve Gli-1' in ekspresyonunu azalttığı ve epitelyal-mezenkimal dönüşüm (EMD) aktivatörü ZEB-1 düzeyini düşürdüğü gösterilmiştir. Sonuç olarak, GEM ve Vismodegib (GDC-0449) taşıyan misel kombinasyonu pankreas kanseri tedavisi için potansiyel taşımaktadır. Anahtar Kelimeler : pankreas kanseri, hedgehog sinyali, gemsitabin, vismodegib, polimerik miseller, kombinasyon tedavisi