Nöronal seroid lipofuksinozis tip 2 (CLN2) hastalığının moleküler temellerinin belirlenmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BETÜL TEKER
Danışman: Mehveş Poda
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Nöronal Seroid Lipofuksinosiz'ler (NCL'ler), çocuklarda kalıtımsal nörodejenerasyonun en yaygın sebebidir. NCL'nin bir alt tipi olan nöronal seroid lipofuksinozis Tip 2 (CLN2) hastalığında, lizozomal tripeptidil peptidaz 1 (TPP1/CLN2) genindeki değişimler sebebiyle fonksiyonel enzim aktivitesinde düşüş görülmektedir. Otozomal resesif kalıtım gösteren CLN2'nin insidansı coğrafi bölge ve etnik kökene bağlı olarak değişkenlik göstermekte olup ülkemizdeki insidans tam bilinmemektedir. Hastalar genellikle geç çocukluk veya erken ergenlik döneminde kaybedilmektedir. TPP1/CLN2 (13 ekzon) geninin kodlama dizisi 1692 bazdan, proteini 563 amino asitten oluşmakta ve tek bir fonksiyonel transkripti bilinmektedir. CLN2 teşhisi, TPP1 enzim eksikliğinin ve/veya ilişkili gendeki mutasyonların saptanmasıyla sağlanmaktadır. İlk basamak olarak, hasta ve kontrol gruplarında (n=23), TPP1 enzim düzeyleri tespit edilmiştir. Sonrasında uzun okumalı dizileme platformunda (n=23), genin tümü (6655bp, 13 ekzon, 12 intron, 3' ve 5'UTR), birbirini tamamlayan beş parça halinde (6846bp) dizilenmiştir. Bu dizileme sonucunda, yedi indeks vakanın tümünde toplam dört farklı patojenik varyant tespit edilmiştir. Bir vakada homozigot "missense" c.857A>G (p.Asn286Ser), iki vakada homozigot c.1204G>T (p.G402Ter), üç vakada homozigot c.622C>T (p.Arg208Ter), bir vakada ise birleşik heterozigot olarak c.622C>T (p.Arg208Ter) ve c.225A>G (p.(Tyr76Lysfs*10)) değişimi saptanmıştır. Ayrıca benign olarak bir missense, bir çerçeve kayması, altı intronik, bir sinonim, üç 3'UTR varyantı tanımlanmıştır. Cerliponase alfa, CLN2 için mevcut tek enzim replasman tedavisidir. Düzenli tedavinin hem klasik hem de atipik hastalarda motor ve dil fonksiyonlarındaki düşüşü yavaşlatabildiği gösterilmiştir. Hastalarda gelişen nörodejeneratif hasarın geri döndürülebilir olmaması sebebiyle enzim replasman tedavisine olabildiğince erken başlanması gerekmektedir. Hastalığın tanısının ivedilikle verilmesi bu nedenle gereklidir ve uzun okumalı dizileme teknolojileri hızlı ve efektif bir alternatif oluşturmaktadır.