DOĞAL ÖLDÜRÜCÜ HÜCRE FONKSİYONLARINI ETKİLEYEN FAKTÖRLERİN İNCELENMESİ: İMMÜN KONTROL NOKTALARI, LOKAL İMMÜN SUPRESYON VE BİYOLOJİK TEDAVİLERİN ETKİLERİ

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2026

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: FEHİM ESEN

Danışman: Esin Çetin

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Doğal öldürücü (NK) hücre fonksiyonlarının immün kontrol noktası reseptörleri, mikro çevre sinyalleri ve biyolojik tedaviler tarafından nasıl etkilendiği araştırıldı. Öncelikle 30 sağlıklı bireyde immün kontrol noktası reseptörlerinin NK hücre alt grupları ve fonksiyonları üzerindeki etkileri değerlendirildi. Ayrıca Adalimumab tedavisinin NK hücrelerindeki etkileri 14 aktif Behçet üveiti hastası , 13 ankilozan spondilitli hasta ve 23 sağlıklı kontrol üzerinde incelendi. Bunlara ek olarak saf NK ve PKMH in vitro kültürlerinde Adalimumab’ın NK hücrelerine etkisi incelendi. Tüm basamaklarda NK hücre fenotipleri, fonksiyon ve sağkalımları akan hücre ölçer ile analiz edildi. 

PD-1, CTLA-4 ve LAG-3 ekspresyonu en yüksek CD56^dimCD16^- alt grubunda saptandı ve düzenleyici fenotip ile (IL-10 artışı, IFN-γ/TNF-α ve sitotoksisitede azalma) ilişkili bulundu. TIGIT ekspresyonu CD56^dimCD16^dim NK hücre alt grubunda yüksek saptandı. Behçet üveitinde toplam NK hücre oranı ve CD56^dimCD16^bright efektör NK hücre oranı azalırken, adalimumab ile remisyon sonrasında NKG2A ekspresyonu ve regülatör NK hücre alt gruplarında artış saptandı.  İn vitro saf NK kültürlerinde adalimumab apoptozu artırıp canlılığı azaltırken Nk hücrelerinde proliferasyonu arttırmış, sitotoksik aktiviteyi azalttı.. PKMH kültürlerinde apoptoz ve canlılık oranlarında ise farklılık saptanmadı. Aktif Behçet üveitinde tedavi öncesi ve sonrası NKG2D ekspresyonu, NK17 ve regülatör NK oranlarında artış belirlendi. 

Bulgularımız immün kontrol noktası reseptörlerinin özellikle CD56^dimCD16^- NK hücre alt gruplarında disfonksiyona yol açtığını göstermiştir. Adalimumab tedavisinin klinikte NK hücrelerini regülatör fenotipe yönlendirirken, in vitro hücre kültüründe ise NK hücre alt gruplarında apoptoz ve proliferatif yanıtları tetikleyerek immatür NK hücre fenotipini arttırdığı saptanmıştır.