Torasik Aortik Anevrizma ve Torasik Aortik Diseksiyon Patogenezinde mikroRNAların Potansiyel Rolü
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Fen Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Tuğçe Şentürk
Danışman: Tuba Günel
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Torasik Aortik Anevrizma (TAA) ve Torasik Aortik Diseksiyon (TAD) sessiz katiller olarak isimlendirilen aort hastalıklarıdır. TAA, normal aort çapının en az yarısı kadar genişleme ile karakterize iken, TAD aort duvarının tabakalarının aşamalı olarak ayrılması sonucu yalancı lümen oluşumu ile karakterizedir. Her iki aort hastalığı da asemptomatik bir süreç içersinde ilerler ve tek tedavisi cerrahi operasyondur. TAD ve TAA multifaktöriyel hastalıklardır. Patogenezinde rol oynayan başlıca olaylar, vasküler düz kas hücrelerinin ("vascular smooth muscle cells") (VSMC) fizyolojik kontaktil fenotipinden sentetik ve enflamasyonlu fenotipe geçişi ve hücre dışı matriks bileşen dengesinin değişmesidir. MiRNA'lar gen anlatımının düzenlenmesinde rol alan, serumda ve dokuda kararlı, abnormal durumlarda anlatımları değişen ve bu özellikleriyle klinik hastalıklar için önemli biyobelirteç özelliği gösteren küçük kodlanmayan RNA molekülleridir. Bu tez kapsamında öncelikle mikroarray yöntemiyle TAA ve TAD hastalığıyla ilişkilendirilmiş hsa-miR-143-3p ve hsa-miR-22-3p aday miRNA'ların validasyonlarını gerçekleştirilmiş, aday miRNA'ların hedef mRNA'larını biyoinformatik araçlar ile tespitinden sonra hedef mRNA'ların anlatım profili gerçek zamanlı PCR (qPCR) ile analiz edilmiştir. Tez kapsamında 9 adet TAA hastası, 9 adet TAD hastası ile 10 adet sağlıklı bireylerden alınan serum örnekleri ile çalışılmıştır. Hsa-miR-143-3p ve hedef mRNA'ları "Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog" KRAS ve "Mitogen-activated protein kinase 7" MAPK7 ile hsa-miR-22-3p ve hedef mRNA'ları "Mitogen-activated protein kinase 14" MAPK14 ve "Transgelin" TAGLN'nin anlatım profili TAA ve TAD hasta gruplarında analiz edilmiştir. Rölatif karşılaştırma sonucunda hsa-miR-143-3p ve hsa-miR-22 aday miRNA'ların anlatım seviyesindeki artış TAA grubunda istatistiksel olarak anlamlı bulunurken, TAD grubunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (TAA grubunda hsa-miR-143-3p p değeri=0,02; hsa-miR-22-3p p değeri=0,03). Hedef mRNA'ların anlatım seviyeleri hiçbir grupta istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir. KRAS ve MAPK7 mRNA'larının anlatımı her iki grupta da azalmıştır. MAPK14'ün anlatım seviyesi TAA grubunda artarken TAD grubunda azalmıştır. TAGLN mRNA anlatım seviyesi her iki grupta da artmıştır. Hsa-miR-143-3p'nin anlatımındaki istatistiksel olarak anlamlı fark, hedef mRNA olan KRAS ve MAPK7'nin anlatımlarının azalması ve miRNA-mRNA arasındaki negatif korelasyon, TAA için potansiyel biyobelirteç olabileceğini düşündürmektedir. Hsa-miR-22-3p'nin anlatımındaki artışın istatistiksel olarak anlamlı oluşu ve ROC analizi sonuçları TAA patogenezindeki rolünün önemi gösteriyor olabilir. MAPK14 hedef mRNA'sının anlatım analizleri sonucu yapılan "Receiver Operating Characteristic" (ROC) analizleri, TAA ve TAD hasta gruplarının ayrılmasında önemli bir biyobelirteç olabiliceğini göstermektedir. Tez kapsamında hasta gruplarından elde edilen taze serum örnekleri ile çalışılmış olması hastalıkların patofizyolojileri ile ilgili biyobelirteç bulmaya yönelik gerçek durumu yansıtması dolayısıyla oldukça önemlidir. Elde ettiğimiz sonuçların TAA için hsa-miR-143-3p'nin ve hsa-miR-22-3p'nin biyobelirteç olarak kullanılabileceği ve hedef mRNA-miRNA ilişkisini yansıtmak adına fizyolojik çalışmalar için yeni araştırmalara temel oluşturabileceğinin kanaatindeyiz. Aort hastalıklarında biyobelirteçler olarak miRNA'ların tanı ve prognostik değerini belirtirmek ve ayrıca terapötik hedef olarak rollerini araştırmak için daha ileri çalışmalar sonuçlarımızı güçlendirecektir