İnsan Paratiroit Dokularında Klasik Olmayan HLA Sınıf I ve II Moleküllerinin Ekspresyonlarının Araştırılması

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: BEYZA SERVET GÖNCÜ

Danışman: Ali Osman Gürol

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Göncü B. S. (2025). İnsan Paratiroit Dokularında Klasik Olmayan HLA sınıf I ve II Moleküllerinin Ekspresyonlarının Araştırılması. İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İmmünoloji ABD. Yüksek Lisans Tezi. İstanbul.

Anahtar Kelimeler: Paratiroit, klasik-olmayan HLA molekülleri, Hiperparatiroidi, HLA-E, HLA-DMB.

Bu çalışmanın bir kısım bütçesi tarafımdan ve bir kısmı ise Bezmialem Vakıf Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: 20241202. .

Transplantasyon alanında immün yanıtın şiddeti ve yönü, greftin immünojenisitesine ve bağışıklık sistemiyle olan etkileşimine bağlıdır. Bu yanıtın şekillenmesinde merkezi rol oynayan HLA molekülleri, klasik olarak üç ana sınıfa ayrılır: Sınıf I molekülleri endojen antijenleri CD8⁺ T hücrelerine sunarken; Sınıf II molekülleri eksojen kaynaklı antijenleri CD4⁺ T hücrelerine sunar. Sınıf III, tamamlayıcı sistem proteinleri gibi immünmodülatör bileşenleri kodlar. Klasik HLA moleküllerine ek olarak, klasik olmayan HLA sınıf I ve II molekülleri (HLA-E, -F, -G, -DMA, -DMB, -DOA, -DOB) daha sınırlı doku dağılımına ve düşük polimorfizme sahip olup, bağışıklık sisteminin tolerans ve regülasyon mekanizmalarında görev alırlar.

Paratiroit bezleri, endokrin sistemin küçük ama hayati organları olup, transplantasyon girişimlerinde oldukça özel bir immün profil sergiler. 1997’de Tolloczko ve arkadaşları, interferon-γ (IFN-γ) ile uyarılan insan paratiroit hücrelerinde HLA ekspresyonunun azaldığını, bunun da doku tolerabilitesini artırdığını raporlamışlardır. Goncu ve ark. ise kültürlenmiş paratiroit hücrelerinde HLA-A ekspresyonunun sabit kaldığını, HLA-B/C protein düzeylerinin ise saptanamadığını göstermiştir. Ayrıca HLA-DP mRNA ekspresyonunun yüksek olduğunu ve HLA-DR, -DP ve -DQα1 proteinlerinin stabil düzeyde eksprese edildiğini belirtmişlerdir. Ancak klasik olmayan HLA moleküllerinin paratiroit dokularındaki ekspresyon profilleri ve fonksiyonel etkileri bugüne kadar detaylı biçimde değerlendirilmemiştir.

Bu çalışmada, sekonder hiperparatiroidi nedeniyle paratiroidektomi uygulanan 51 olgudan elde edilen hiperplazik insan paratiroit dokularında, klasik olmayan HLA sınıf I moleküllerinden HLA-E, -F, -G ve sınıf II düzenleyici moleküllerinden HLA-DMA, -DMB, -DOA, -DOB’un mRNA ekspresyon düzeyleri kantitatif PZR ile analiz edilmiştir. Bu moleküllerin ekspresyonları, olguların demografik verileri (yaş, cinsiyet), diyaliz süreleri ve hiperparatiroidi gelişme zamanlarıyla karşılaştırılmıştır.

Elde edilen bulgulara göre HLA-E, tüm örneklerde tespit edilebilir düzeyde eksprese edilmiş olup, bireyler arası ekspresyon farklılıkları göstermiştir. HLA-E'nin yüksek ekspresyon gösterdiği olgularda genellikle diyaliz süresinin uzun olduğu gözlenmiştir. Bu durum, HLA-E’nin bağışıklık baskılanmasında potansiyel rol oynayabileceğini ve doku toleransına katkı sağlayabileceğini düşündürmektedir. HLA-F, bazı örneklerde zayıf ekspresyon düzeylerinde saptanmıştır. Bu bulgu, HLA-F'nin dokuya özgü ya da bireysel immün duruma bağlı olarak değişken regülasyon gösterdiğini desteklemektedir. HLA-G, çok sınırlı sayıda örnekte anlamlı

xiii

ekspresyon göstermiştir. Düşük ekspresyonun, HLA-G’nin paratiroit dokusunda fizyolojik olarak baskılanmış olabileceğini düşündürmektedir.

HLA-DMA ve -DMB molekülleri, hemen tüm örneklerde saptanabilir düzeyde eksprese edilmiştir. Bu durum, endokrin dokularda bile aktif MHC-II peptit yükleme sisteminin var olabileceğine işaret etmektedir. HLA-DMB ekspresyonu ile diyaliz süresi arasında zayıf ama anlamlı bir korelasyon gözlenmiştir. HLA-DOA ve -DOB molekülleri ise bazı bireylerde güçlü, bazılarında ise çok düşük düzeylerde eksprese edilmiştir. Bu değişkenlik, immün regülasyonun kişiden kişiye farklılık gösterebileceğini ve HLA-DM ile olan etkileşimlerinin paratiroit dokusunun antijen sunum mekanizmalarındaki olası etkilerine bağlı olabileceği düşünülmüştür.

Çalışmanın bulguları, insan paratiroit dokularında klasik olmayan HLA moleküllerinin eksprese edildiğini ve bu ekspresyonların olguya özgü immünolojik profil ile ilişkili olabileceğini ortaya koymaktadır. Bu moleküllerin ekspresyon düzeyleri, paratiroit transplantasyonunun uzun dönem sağkalımı açısından öngörücü biyobelirteçler olabilir. Bu sonuçlar doğrultusunda, klasik olmayan HLA moleküllerinin paratiroit transplantasyonuna özgü immüntolerojenik potansiyellerinin detaylı şekilde değerlendirilmesi, ileride geliştirilecek hücre temelli tedavilerin optimizasyonu için temel sağlayacaktır.