Kriptokrom1 protein yıkımını hızlandıran M47 molekülünün sıçanda maksimum tolere edilebilir dozunun (MTD) araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Fakültesi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BETÜL İYİGÜN
Danışman: Alper Okyar
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kriptokrom genleri nakavt olan p53 mutasyonu taşıyan farelerde beklenmedik şekilde yaşam süresinin arttığı gözlemlenmiştir. Prof. Dr. Aziz Sancar ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği bu çalışmanın ardından kriptokrom proteinlerinin yıkımını sağlayacak küçük moleküllerin kanser tedavisinde kullanılabileceği hipotezi ortaya çıkmıştır. Projemizde, in vivo çalışmalar ile kriptokrom proteinlerinin yarılanma ömürlerini azaltan M47'nin sıçanlarda oluşturduğu toksik etkileri belirlemek ve maksimum tolere edilebilir dozunun araştırılması hedeflenmiştir. M47 molekülü ilk kez sıçana uygulandığından hayvanlarda öncelikle doz eskalasyon çalışması yapılmıştır. M47 molekülü 10, 25, 100, 300 mg/kg dozlarında intraperitoneal yoldan tek doz olarak uygulanmıştır. Uygulama sonucunda advers etkiler ve mortalite gözlemlenerek hayvanlara tekrarlı uygulamada seçilecek dozlar belirlenmiştir. Çalışmanın ikinci kısmında doz eskalasyon çalışmasına göre belirlenen 80, 120, 300 mg/kg M47 sıçanlara beş gün süreyle i.p olarak uygulanmıştır. Uygulama sırasında sıçanların vücut ağırlıkları, vücut sıcaklıkları tespit edilmiştir. Uygulamalardan sonra sıçanlar sakrifiye edilmiş ve kan örnekleri toplanarak hematolojik/biyokimyasal parametreler tespit edilmiştir. Karaciğer ve böbrek doku numunelerinde histopatolojik hasar skorlama yöntemi kullanılarak doku hasarları belirlenmiştir. Karaciğer ve böbrek dokusunda tespit edilen hasarlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p≤0,05). Biyokimyasal analizlerde ALT ve AST enzim değerlerinin yükseldiği belirlenmiştir. Bu tez çalışmasının sonuçlarına göre M47'nin maksimum tolere edilebilir dozunun 300 mg/kg olduğu ve M47'nin sıçanda düşük toksisite potansiyeline sahip bir bileşik olduğu belirlenmiştir.