Tirozin Kinaz İnhibitörü 3-Ariliden-2-indolinon Bileşiklerinin Tasarımı, Sentezi ve Biyolojik Etkilerinin İncelenmesi

Tuğçe Cinek

Tirozin Kinaz İnhibitörü 3-Ariliden-2-indolinon Bileşiklerinin Tasarımı, Sentezi ve Biyolojik Etkilerinin İncelenmesi

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Meslek Bilimleri Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Tuğçe Cinek

Danışman: Nilgün Lütfiye Karalı

Özet:

Bu çalışmada, 1H-indol-2,3-dionlar (1-5) benzil halojenürler ile etkileştirilmiş, elde edilen 1-benzil-1H-indol-2,3-dion (6a-10g) türevlerinden hidrazin hidrat varlığında Wolff Kishner redüksiyonu ile 1-benzil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onlar (11a-15g) sentezlenmiştir. Bileşik 11a-15g'nin 1H-indol-3-karbaldehit ile reaksiyonu sonucunda yeni 1-benzil-3-(1H-indol-3-ilmetiliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onlar (16a-20g) kazanılmış, yapıları analitik ve spektral yöntemlerle tayin edilmiştir. Bileşik 16a-20g'nin sitotoksik etkileri meme (MCF-7 ve MDA-MB-231), akciğer (A549), böbrek (CAKI-1 ve A498), kolon (HT-29 ve HCT-116) ve pankreas (MiaPaCa-2) kanser hücre grupları ve sağlıklı insan akciğer bronşiyal epitel (Beas2b) ve insan umbilikal ven endotel (HUVEC) hücre gruplarında MTT yöntemi ile belirlenmiştir. Referans standart madde sunitinib malattan MCF-7, MDA-MB-231, A498, HT-29 ve HCT-116 kanser hücrelerine karşı daha yüksek sitotoksik etkili, daha az toksik ve selektivite indeks (SI) değerleri daha yüksek olan bileşikler içinden seçilen 18a (IC50= 0,27 μM, SI >370, HCT-116), 18d (IC50= 0,51 μM, SI >98, A498), 20a (IC50= 0,57 μM, SI>175, MCF-7) ve 20b (IC50= 0,81 μM, SI >123, MDA-MB-231) bileşiklerinin genel tirozin kinaz (TK) inhibitör ve apoptoz indüksiyonuna etkileri incelenmiştir. ELISA testleri ile bileşik 20b'nin MDA-MB-231 hücre hattında genel TK inhibitör etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Flow sitometri tayini sonuçları test edilen bileşiklerin erken ve/veya geç apoptotik hücre popülasyonunda artış oluşturduğunu göstermiştir. 20a ve 20b bileşiklerinin nekroza neden olmadan apoptozu indükledikleri ve NOESY-2D analizi ile Z-izomer yapısında oldukları saptanmıştır. Genel TK inhibitör etkisi saptanan bileşik 20b'nin cSrc ve PDGFR kinazlara karşı moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. İlaç adayı olabilme kriterleri in silico incelenen 16a-20g bileşikleri kabul edilebilir aralıkta ADME özellikleri göstermiştir.