İnterlökin-1 inhibitörü ilaç adayı yeni 5-(triflorometoksi)-1H-indol-2,3-dion 3-(4-feniltiyosemikarbazon) türevlerinin tasarımı, sentezi ve etkinliklerinin incelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Fakültesi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Özge Soylu
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Nilgün Lütfiye KARALI
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışmada 5-(triflorometoksi)-1H-indol-2,3-dion (1) metil/ etil/ benzil halojenür ile etkileştirilerek 1-sübstitüe 5-(triflorometoksi)-1H-indol-2,3-dion türevleri (2a-c); sübstitüe fenil izotiyosiyanat türevleri (3a-o) ile hidrazin hidratın reaksiyonundan 4-(sübstitüe fenil)tiyosemikarbazid türevleri (4a-o) sentezlenmiş; 2a-c ile 4a-o bileşiklerinin kondensasyonu ile yeni 1-sübstitüe 5-(triflorometoksi)-1H-indol-2,3-dion 3-[4-(sübstitüe fenil)tiyosemikarbazon] türevleri (5-7) kazanılmıştır. 5-7 bileşiklerinin yapıları analitik ve spektral bulgular ile kanıtlanmış, 5f bileşiğinin X-ışını tek kristal kristalografi çalışması ile moleküler ve izomer yapısı kanıtlanmış, bileşiğin Z- konfigürasyonda olduğu belirlenmiştir. İnterlökin-1 reseptörü (IL-1R) ve herpes simpleks virüsleri (HSV) ile ilgili moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiş, fizikokimyasal parametreleri hesaplanmıştır. Hücresel deneylerde IL-1R eksprese eden hücre hatları interlökin-1 (IL-1), toll-benzeri reseptör 2 (TLR2) eksprese eden hücre hatları ise lipopolisakkarit (LPS) ile uyarılarak salgılanan embriyonik alkalen fosfataz miktarları ölçülmüş, 5-7 bileşiklerinin etkinlik ve seçicilikleri belirlenmiştir. Hücre canlılığı için tetrazolyum proliferasyon deneyi kullanılmıştır. 5d, 5f, 5h, 6m ve 7h bileşiklerinin in vitro koşullarda selektif etkili ve nontoksik IL-1R antagonisti oldukları belirlenmiştir. 5h lider bileşik olarak seçilmiş, sıçan ve farelerde yapılan antipiretik etki deneylerinde LPS ile indüklenen vücut sıcaklığı artışında ateş düşürücü etkisi belirlenmiş, histopatolojik incelemede böbrek ve karaciğer dokularına mikro düzeyde zarar vermediği saptanmıştır. 5h'nin oluşturulan kolajenle indüklenen artrit modellemesinde IL-1 aracılı inflamasyonu engelleyici etkisi incelenmektedir. 5h'nin polivinil pirolidon (PVP) ile parenteral formu, polilaktik-ko-glikolik asid (PLGA) ve Pluronic 123 ile nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemleri tasarlanmış ve hazırlanmıştır. İn vitro antiviral aktivite testlerinde 5c, 6e, 6j, 6k ve 6m bileşiklerinin HSV-1 (KOS), HSV-2 (G), HSV-1 TK- KOS ACVr ve VV (229E)'ye karşı, 6c bileşiğinin AV-2 ve HCV (229E)'ye karşı etkin oldukları saptanmıştır.