GLP1 agonisti liraglutid'in yüksek glukoz ile indüklenen inflamasyon, oksidatif stres ve NLRP3 ile ilişkili sinyal yolakları üzerine etkisinin incelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Fakültesi Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MUSTAFA GÖKÇE
Danışman: Fatoş İlkay Alp Yıldırım
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Diabetes Mellitus'a bağlı endotel disfonksiyonu, hücre sinyalizasyonundaki değişim, artan oksidatif stres ve proinflamatuvar süreçlerin aktivasyonu, diyabetle ilişkili vasküler komplikasyonların ana nedenidir. NLRP3, immün yanıtta önemli bir rol oynayan ve inflamatuvar kaspazların aktivasyonunu sağlayan bir protein kompleksidir. Bu çalışma, GLP-1R agonisti Liraglutid'in insan endotel hücre kültürlerinde inflamasyona zemin hazırlayan immün yanıt yolaklarıyla ilişkili hedef moleküllere olan etkisini araştırmayı amaçlamaktadır. İnsan umbilikal ven endotel hücreleri (HUVEC) ve insan koroner arter endotel (HCAEC) hücreleri, normoglisemik (5.5 mM) veya hiperglisemik (25 mM) ortamda 48 saat boyunca Liraglutid'in 10 nM ve 100 nM konsantrasyonları ile inkübe edilmiştir. Ardından hücrelerde canlılık, proliferasyon, apoptoz, hücre döngüsü, NLRP3 inflamazomunda rol oynayan proteinlerin (ASC, Kaspaz-1, NLRP3) mRNA ve protein ekspresyonu ve oksidatif stres tayini yapılmıştır. Hiperglisemik ortamın, HUVEC ve HCAEC hücrelerinde, hücre proliferasyonunu azalttığı, oksidatif stresi artırdığı, NLRP3 inflamazom bileşenlerinin mRNA ekspresyonlarını artırdığı, proinflamatuvar sitokinlerin seviyelerini değiştirmediği ve hücre membran bütünlüğünde bir hasara sebep olduğu gözlenmiştir. Liraglutid inkübasyonunun ise hiperglisemi ile azalan proliferasyonu daha da şiddetlendirdiği, artan oksidatif stresi azalttığı, artan NLRP3 inflamazom bileşenlerinin mRNA ekspresyonlar ile proinflamatuvar sitokinlerin düzeylerini normalize ettiği ve hücre membranındaki hasarı azalttığı gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, Liraglutid'in insan kaynaklı venöz ve arteriyel endotel hücrelerinde hiperglisemi ile indüklenen inflamasyon ve immün yanıt aktivasyonuna bağlı olarak oluşan hücresel hasarı azaltma potansiyelinin olabileceğine işaret etmektedir.