Lenfomaya Kalıtsal Yatkınlıktan Sorumlu Yeni Aday Genlerin Fonksiyonel Analizleri
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: HİLAL HEKİMOĞLU
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Müge Sayitoğlu
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Lenfomalar bağışıklık sistemi hücrelerinde gelişen kan hastalıklarıdır, vücudun patojenlerle savaşan iletişim ağı olan lenfatik sistemde gelişen kanserlerdir. Germline varyasyonlar, pediatrik kanserlerin %10'unda görülmektedir ve tedavi direnci ya da tekrarlayan malignitelere yol açabilmektedir. Hodgkin lenfoma tanısı almış olgumuzun germline örneğinde, DELTEX3L'de patojenik bir varyasyon tespit edilmiştir. Lenfomaya yatkınlıkla ilişkili olabileceğini düşündüğümüz DELTEX3L genindeki varyasyon, genin C terminal bölgesinde bulunmaktadır. DELTEX3L, E3 ubikuitin ligaz olarak görev yapmaktadır ancak bu genin C terminal bölgesinin fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışma kapsamında CRISPR-Cas9 sistemi kullanılarak DELTEX3L geninin C terminal ucu knock-out yapılarak delesyona uğratılmıştır. DTX3L-∆DTC homozigot ve heterozigot varyasyona sahip hücre modelleri oluşturulmuştur ve DTC domaininin genin fonksiyonuna olan etkisi incelenmiştir. Sanger dizileme ile DNA düzeyinde ve Western blot yöntemi ile protein düzeyindeki değişim incelenmiştir. Ayrıca, DTX3L-∆DTC hücrelerde transkriptom analizi yapılmıştır. DTX3L-DTC kaybı muhtemel NMD mekanizması üzerinden DTX3L protein anlatımının kaybolmasına neden olduğu tespit edilmiştir. DTX3L protein kaybı beraberinde PARP9 protein anlatımını da baskılamıştır. Transkriptom çalışmaları doğrultusunda, DTX3L-DTC kaybının TP53 yolağı aktivasyonu ile apoptozu indüklediği gösterilmiştir. Bu sonuçlar doğrultusunda, kanser çalışmaları için DTX3L yeni bir hedef molekül olabilir ve DTX3L-PARP9 kompleksinin baskılanması apoptozu indükleyerek proliferasyonu azaltabilir. Bununla beraber DTX3L'nin lenfomagenezle olan ilişkisini açığa çıkartmak için ilave fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç vardır.